钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用课件

钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用报告人：昔强强

AbhisekMukherjeeandClaudioSoto概述

神经退行性疾病

是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。主要内容内质网应激与钙浓度的变化。钙调磷酸酶生物学。在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。钙调磷酸酶和神经退化性。钙调磷酸酶和突触功能障碍。致病机理：内质网处于长期的压力下，在内质网腔中逐渐积累错误折叠的蛋白质，而细胞自身可以通过放缓翻译速度并增加正确折叠的蛋白质产物来进行矫正。但随着压力的持续影响，转录因子CHOP延长表达会引起细胞凋亡，这种细胞凋亡体系是由从内质网中释放的钙离子引发的，最终导致神经病变。二、钙调磷酸酶生物学

钙调磷酸酶（简称CaN）：依赖钙和钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转导.CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化过程中起关键作用。

CaN是迄今所知的惟一一种受Ca~(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。CaN广泛分布于机体内各种组织中,参与多种受Ca~(2+)调节的信号转导通路,并通过作用于不同的底物而产生不同的生物学效应。新近研究表明,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展中起重要..四、CaN和神经退行性疾病

神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。NFAT:

nuclearfactorofactivatedTcells

活化T细胞核因子。是一类转录因子家族，在免疫反应中对诱导基因转录起重要作用。除T细胞外，这类蛋白质还可以在许多免疫细胞上进行表达，如B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等。其活性受到钙离子依赖性的钙调蛋白磷酸酯酶C的调节。CaN长期激活作用使神经元细胞死亡五、CaN和突触功能障碍

神经元与神经元之间，或神经元与非神经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的一种特化的细胞连接，称为突触。它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结构。CaN在突触功能障碍中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB进入核内，导致异常基因表达的调控所需CREB神经元生长和突触可塑性;二、CaN介导的内化AMPA受体与错误折叠的蛋白质(特别是Aboligomers)诱导突触电势差长期增强和抑制;三、CaN通过阻止突触蛋白1脱磷酸化妨碍突触小泡运输从而抑制神经递质的释放。AMPA

AMPA受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关