口服降糖药治疗评价与合理选择优秀课件

口服降糖药治疗评价与合理选择第1页，共116页，2023年，2月20日，星期四内容概述口服降糖药种类磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂合理选择联合用药第2页，共116页，2023年，2月20日，星期四概述第3页，共116页，2023年，2月20日，星期四第4页，共116页，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病的发生

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍第5页，共116页，2023年，2月20日，星期四胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT第6页，共116页，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗第7页，共116页，2023年，2月20日，星期四降糖药的种类口服降糖药胰岛素胰岛素类似物第8页，共116页，2023年，2月20日，星期四口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性

双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖第9页，共116页，2023年，2月20日，星期四各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂第10页，共116页，2023年，2月20日，星期四正在研究的其他降糖药糖异生抑制剂（LCATI，CPT）反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等）胃排空抑制剂（pramlintide）胰高血糖样因子-1（GLP-1）第11页，共116页，2023年，2月20日，星期四口服胰岛素胰岛素贴剂胰岛素喷雾剂胰岛素栓剂胰岛素滴鼻剂胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）第12页，共116页，2023年，2月20日，星期四减肥药:β3-肾上腺受体激动剂Sibutramine胃动素受体激动剂(红霉素)溴隐亭IGF-1C-Peptide微量元素（钒，铬）第13页，共116页，2023年，2月20日，星期四血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血红蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血压（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

体重指数（Kg/m²）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

总胆固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目标良好一般不良IDF/WPR2002第14页，共116页，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病的治疗目的控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。第15页，共116页，2023年，2月20日，星期四口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者第16页，共116页，2023年，2月20日，星期四

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依从性佳

（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）无严重低血糖

使用口服药的注意要点

（1）个体化

（2）随机性

（3）选择病人的合理性

（4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求第17页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物

第18页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代

格列美脲(glimepiride)第19页，共116页，2023年，2月20日，星期四第20页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第21页，共116页，2023年，2月20日，星期四ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII第22页，共116页，2023年，2月20日，星期四ATP敏感钾通道组成模式图第23页，共116页，2023年，2月20日，星期四生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流第24页，共116页，2023年，2月20日，星期四第25页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类受体通道亚单位SUR1在β细胞，大脑SUR2A在心脏，骨骼肌SUR2B在平滑肌Kir6.2第26页，共116页，2023年，2月20日，星期四PhysiologicRoleofKATPChannelsCellsPancreaticCardiacmuscleVascular

smooth

muscleStimulusGlucoseclosesIschemiaandhypoxiaopenIschemiaandhypoxiaopenEffectInsulinsecretion1.Reduceenergyconsumption2.Increasearrhythmias3.IschemicpreconditioningVasodilatationFromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.BasalstateofKATPchannelOpenClosedClosed第27页，共116页，2023年，2月20日，星期四心肌KATP

通道的作用是什么?心肌细胞K+正常地关闭第28页，共116页，2023年，2月20日，星期四心肌KATP

通道的作用是什么?心肌细胞K+心肌缺血ATP水平下降保护性的超极化作用在缺血时对通道的阻断作用有害吗?第29页，共116页，2023年，2月20日，星期四心脏缺血预适应小的缺血事件大的缺血事件格列苯脲阻断预适应:没有保护作用提示KATP通道参与第30页，共116页，2023年，2月20日，星期四高亲和性地抑制(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易宁（格列吡嗪控释片）50nM10µM260nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM（2500nM）无效无效第31页，共116页，2023年，2月20日，星期四BaselinecharacteristicsType2diabeticsubjectsNondiabeticsubjectsn1212Age(years)57.0±8.756.3±9.3Men/women(n)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI29.5±3.229±1.9HbA1cbaseline6.1±1.2*4.6±0.4(n=11)*Durationofdiabetes(yearsmin-max)2.6(0.5–6.6)N/AFastingglucosebaseline(mmol/l)7.83±0.7*4.84±0.2*Dataaremeans±SDandn(%).*

P<0.05.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

第32页，共116页，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.第33页，共116页，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.第34页，共116页，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().第35页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗第36页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。第37页，共116页，2023年，2月20日，星期四刺激胰岛素分泌血糖控制降低肝糖生成增加葡萄糖摄取肌肉肝脏胰腺SUs的作用机制第38页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

第39页，共116页，2023年，2月20日，星期四第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好第40页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物的副作用磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应第41页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物

各代SUs的作用特点

第一代SUs

剂量以g为单位降糖强度弱持续作用时间差异大毒副作用大,容易发生低血糖及其他毒副作用第二代SUs

剂量以mg为单位降糖强度强有些种类有胰腺外周作用副作用少受其他药物的影响和干扰小可能有改善血小板功能,防治微血管病变的作用第三代SUs

剂量更小作用于65kD蛋白受体外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移

第42页，共116页，2023年，2月20日，星期四磺脲类药物

SUs的评价-1降糖强度:中等降糖强度。单位mg重量降糖强度顺序为

glimepiride

No3.generation

﹥glibenclamide﹥glipizide﹥glibornuride﹥gliquidone﹥gliclazide

No2.generation

﹥tolbutamide

No1.generation

降糖幅度：降低FBG1.7～5.0

降低P2hBG5.0～6.1

降低HbA1c2%第43页，共116页，2023年，2月20日，星期四

磺脲类药物

SUs的评价-2适应症：T2DM,尚有一定量胰岛素分泌者（残存β-cell﹥30%）

单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者；病程相对较短者（5～10yr）

无严重急、慢性代谢并发症者无严重肝、肾、心等脏器功能不全者基础治疗后FBG﹤16.7mmol/L者禁忌症：T1DM、T2DM除外以上情况者、GDM、SecondaryDM副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等药物相互作用：增强因素：解热镇痛药Aspirin；抗菌药磺胺药、异胭肼等；β受体阻滞剂心得安等；降压药利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等减弱因素：升糖激素TH、GlucocorticoidH；Estrogen；Thiaginediuretic；CentraldepressantandAntiepiletic第44页，共116页，2023年，2月20日，星期四“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治疗的需求第45页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结磺酰脲类药物-1注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物第46页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结磺酰脲类药物-2对于发生过严重心血管事件者要慎重选择AMI及冠脉再通术后者，急性期禁用SusCAD无急性缺血者，宜用SUR-1选择性强的药物第47页，共116页，2023年，2月20日，星期四非磺脲类INS促泌剂格列奈类第48页，共116页，2023年，2月20日，星期四非磺脲类INS促泌剂种类及化学本质

苯甲酸衍生物瑞格列奈（Repaglinide）、Mitiglinide

氨基酸衍生物那格列奈（Nateglinide）第49页，共116页，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈的化学结构化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC第50页，共116页，2023年，2月20日，星期四格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide第51页，共116页，2023年，2月20日，星期四非磺脲类INS促泌剂

作用机制RepaglinideandMitiglinide：作用于cell膜受体，与SUs类作用机制类似，但结合位点不同（2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。Nateglinide：既作用于cell膜特异受体，又作用于SUs受体，促INS分泌作用强于Repaglinide。第52页，共116页，2023年，2月20日，星期四去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47第53页，共116页，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400第54页，共116页，2023年，2月20日，星期四非磺脲类INS促泌剂

作用特点Repaglinide特点餐时血糖调节剂（PGR）

起效快：30min起效，1hr达峰半衰期短：Half-life1hr

代谢清除快：肝脏p450酶系代谢，4hr后代谢清除，92%经肝脏Mitiglinide（KAD-1229）已进入二期临床试验。Nateglinide特点PGR

起效更快：10min起效，0.78hr达峰半衰期更短：0.78hr左右代谢清除更快：经肝脏代谢，95%经粪便第55页，共116页，2023年，2月20日，星期四非磺脲类INS促泌剂

评价降糖强度中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

Nateglinide﹥Repaglinide﹥Glimepiride﹥Glibenclinide﹥降糖幅度

Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6mmol/L,HbA1c2%左右优点

PGR，起效快，达峰快，排泄快降糖效果好不易加重IR，适合于肥胖患者

Repaglinide不进入细胞内，不抑制蛋白质（Proinsulin）合成药物耐受性好，极少在血中蓄积，90%以上经肝-粪途径排泄适应症同SUs适应症，但轻度肾功能受损者可选用禁忌症同SUs适应症副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等第56页，共116页，2023年，2月20日，星期四-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)第57页，共116页，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997第58页，共116页，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28)–周3630剂量调整期

20天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit12911131517筛查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011**p=0.001***p=0.001第59页，共116页，2023年，2月20日，星期四轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%

经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物第60页，共116页，2023年，2月20日，星期四Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较第61页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结格列奈类促胰岛素分泌剂类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙)促进胰岛素第一时相的分泌可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用进一步得到重视第62页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类(OB)药物第63页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类药物种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换第64页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第65页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类药物的药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除第66页，共116页，2023年，2月20日，星期四二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%第67页，共116页，2023年，2月20日，星期四二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100第68页，共116页，2023年，2月20日，星期四二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)格华止(n=24)星期2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10Ib第69页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类药物优点

（二甲双胍）降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用第70页，共116页，2023年，2月20日，星期四双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见第71页，共116页，2023年，2月20日，星期四OB类药物评价降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

phenformin﹥metformin降糖幅度：降低FBG3mmol/L，P2hBG3～5mmol/L左右降低HbA1c1.5%右优、缺点

Metformin

肠道局部作用、改善周围组织INS敏感性及降脂作用较强乳酸酸中毒等副作用相对较少，适应范围更广有改善INS敏感性的作用口服有减肥作用尤其适合肥胖2型DMPhenformin

易诱发乳酸酸中毒，国外已淘汰，但国内仍在应用适应症：2型肥胖DM患者首选；与其他药物联用于除GDM以外的所有DM患者禁忌症：DM并急性代谢紊乱；严重慢性并发症；严重心、脑、肾功能受损者；严重应急状态；GDM第72页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结双胍类药物肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物肾功能不全禁用败血性休克或大手术过程中禁用血肌酐水平升高，应停药饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项第73页，共116页，2023年，2月20日，星期四胰岛素增敏剂第74页，共116页，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮第75页，共116页，2023年，2月20日，星期四第76页，共116页，2023年，2月20日，星期四格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001第77页，共116页，2023年，2月20日，星期四格列酮类的作用机制

第78页，共116页，2023年，2月20日，星期四格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?第79页，共116页，2023年，2月20日，星期四激活PPARγ增强胰岛素作用

及使血糖正常的过程

骨骼肌脂肪细胞PPARγTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPARγ减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化第80页，共116页，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮类的作用机理(2)

促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取第81页，共116页，2023年，2月20日，星期四罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素

激活的GLUT-4转位

denovo

合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092第82页，共116页，2023年，2月20日，星期四TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮第83页，共116页，2023年，2月20日，星期四TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用第84页，共116页，2023年，2月20日，星期四罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别罗格列酮吡格列酮曲格列酮药物总剂量（mg）罗格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代谢结合方式苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？）肝CYP3A4诱导罗格列酮：无吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A第85页，共116页，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少第86页，共116页，2023年，2月20日，星期四TZD类药物评价降糖强度：中等强度，降糖顺序

Rosiglitazon>Piglitazon降糖幅度:↓FBG3～4,P2hBG4mmol/L,↓HbA1c0.8～1.8%优、缺点:降糖效果较好增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞有降脂(TG)作用,Rosiglitazon<Piglitazon

有肝损害性,易加重肥胖,价格贵适应症:T2DM禁忌症:基本同其他OHAs第87页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结噻唑烷二酮类药物

促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖种类:匹格列酮、罗格列酮注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药进一步得到重视胰岛素增敏剂第88页，共116页，2023年，2月20日，星期四

TZD与二甲双胍的区别胰岛素增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类第89页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-糖苷酶抑制剂第90页，共116页，2023年，2月20日，星期四种类及化学结构阿卡波糖（Acarbose）

假性四糖：C25H43O18N

商品名：拜唐苹伏格列波糖（Voglibose）

类呋喃结构：C10H21NO7

商品名：倍欣米格列醇（Miglitol）

类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物商品名第91页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第92页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第93页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻第94页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-GlycosidaseInhibitor

评价-1降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

Voglibose﹥Miglitol﹥Acarbose降糖幅度：降低FBG1mmol/L，P2hBG1～3mmol/L左右,降低HbA1c0.5%右右优、缺点

Acarbose日剂量150～300mg/d

广谱α-GlycosidaseInhibitor

降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.37～2.78mmol/L,间接降低FBG

原形吸收极少,约1%～2%,加之局部降解产物,吸收总量<35%,总剂量的51%经粪便排出降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻第95页，共116页，2023年，2月20日，星期四α-GlycosidaseInhibitor

评价-2Voglibose日剂量0.6～0.9mg/d

选择性α-GlycosidaseInhibitor

总体降糖效果不如Acarbose

相应副作用较少适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄<18yr者,其他同OB类第96页，共116页，2023年，2月20日，星期四小结-糖苷酶抑制剂一线治疗药物？肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应第97页，共116页，2023年，2月20日，星期四降糖药的合理选择降糖药选择的基本原则根据病史选择药物根据病情选择药物第98页，共116页，2023年，2月20日，星期四降糖药选择的基本原则最小的INS浓度最小的影响病人生活方式的给药方式最小的低血糖反应发生几率最小的对病人的要求最小的体重增加最小的费用第99页，共116页，2023年，2月20日，星期四根据病史选择药物

T2DM

肥胖者首选OB或OAC、TZD

消瘦者首选INS促泌剂T1DM

首选INS治疗可适当选择OB或OAC老年DM，不宜选择强效INS促泌剂，如glibenclamide有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用OB有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用OB或SU，TZDGDM不用OHAs继发DM，首选INS，亦可选用OB或OAC，一般不用SU第100页，共116页，2023年，2月20日，星期四根据病情选择药物初治者，未经基础治疗

FBG<11.1mM,首先基础治疗若仍FBG>11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可选用OB或INS促泌剂,OB+INS促泌剂、TZD未经基础治疗,FBG>16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌剂,或直接应用INS经基础治疗,FBG>16.7mM,提示INS严重不足,应使用INS应急状态，如严重感染、手术、外伤，或严重慢性并发症，不宜选用OHAs，应使用INS第101页，共116页，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰围>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰围>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治疗程序第102页，共116页，2023年，2月20日，星期四肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序第103页，共116页，2023年，2月20日，星期四非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序第104页，共116页，2023年，2月20日，星期四合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)治疗程序第105页，共116页，2023年，2月20日，星期四睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下面积降低50%

(P<0.001)睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

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08am10121416182022242468