卒中后应激性溃疡的防治

卒中后应激性溃疡的防治第1页，共54页，2023年，2月20日，星期四脑血管病缺血性脑血管病出血性脑血管病第2页，共54页，2023年，2月20日，星期四应激性溃疡应激性溃疡（stressulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。第3页，共54页，2023年，2月20日，星期四诱发因素神经功能损害HPA剧烈疼痛非甾体药物第4页，共54页，2023年，2月20日，星期四胃黏膜的破坏与修复防御修复上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用)破坏胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩瘀滞血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶活化第5页，共54页，2023年，2月20日，星期四非甾体抗炎药胃肠道损伤机制局部刺激全身反应花生四烯酸COX-1COX-2TX2PGIPGsPGE2心、胃、肾关节、肿瘤、损伤吡罗昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>双氯芬酸剂量↑--选择性↓Asp5-8d第6页，共54页，2023年，2月20日，星期四预防指征原有消化性溃疡病史高龄>60合用抗凝剂合用皮质激素使用NSAIDs严重原发性疾病持续低血压伴随感染性疾病机械通气>3d营养缺乏状态严重疼痛第7页，共54页，2023年，2月20日，星期四静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛第8页，共54页，2023年，2月20日，星期四胃酸的分泌迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核下丘脑腹侧正中区肠神经丛系统GECLD壁细胞MM2.4M1M3H2胃泌素生长抑素H+-K+-ATP第9页，共54页，2023年，2月20日，星期四治疗目标方法及药物目标方法药物积极处理基础疾病加强胃肠道监护（PH监测粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH>6抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W第10页，共54页，2023年，2月20日，星期四抑酸药质子泵抑制剂（PPI）H2受体拮抗剂抗酸药铝碳酸镁碳酸氢钠碳酸钙黏膜保护剂铋制剂米索前列醇硫糖铝吉法酯常用药物第11页，共54页，2023年，2月20日，星期四质子泵抑制剂奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑兰索拉唑埃索美拉唑制剂10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg40mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%达峰时间0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容积0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28剂量线性非线性线性线性线性蛋白结合率95%98%97%96%第12页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)第13页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI的吸收弱碱性药肠溶制剂入血起效第14页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI的活化过程—酸积聚和酸活化这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成这两个过程都与PPI内在特性-pKa密切相关第15页，共54页，2023年，2月20日，星期四5min10hr壁细胞PPI的活化----酸积聚第16页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI的活化—酸活化第17页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的‘静止泵’无作用第18页，共54页，2023年，2月20日，星期四pKa1第一次质子化嘧啶环壁细胞积聚pKa2第二次质子化苯并咪唑小管活化PPI的活化第19页，共54页，2023年，2月20日，星期四不同PPI间的pKa第20页，共54页，2023年，2月20日，星期四不同PPI对质子泵作用位点的比较与Cys813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822是抑制质子泵的不可逆位点可逆不可逆第21页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys822难以解离

3天达最大效应第22页，共54页，2023年，2月20日，星期四质子泵的循环再生过程第23页，共54页，2023年，2月20日，星期四肝药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)影响PPI作用的因素第24页，共54页，2023年，2月20日，星期四药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异第25页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感——有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解药剂学因素第26页，共54页，2023年，2月20日，星期四口服制剂的胃不溶性是关键分泌小管腔---发挥抑酸作用肠溶包衣制剂鼻饲（RabPan）第27页，共54页，2023年，2月20日，星期四不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线pH值(µg.ml-1)奥美拉唑累积溶出浓度中国药学杂志2003；38：360-363.pH值P<0.01losec第28页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI---代谢3A42C19CYP2C19遗传多态性Omp>Pan>Lan>Rab>EsoOmp5-羟磺基羟磺基3-羟5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶2C193A4第29页，共54页，2023年，2月20日，星期四埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(Stereoselective)代谢物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP

2%埃索美拉唑细胞色素P450细胞色素P450

Äbelö,etal.2000.=14.6CL*inttot=42.5CL*inttot*(ml/min)/mgprotein第30页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性第31页，共54页，2023年，2月20日，星期四抗酸药吞咽给药时间频率注射液用药问题PPI第32页，共54页，2023年，2月20日，星期四吞咽困难者可否液饮服Losec和耐信MUPS片剂与胶囊可以饮服而Pant和Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药第33页，共54页，2023年，2月20日，星期四静脉制剂互换配伍洛赛克水溶性差、性质不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，尽早使用输注制剂(粉针):5%GS或NS100ml,pH10,数小时不宜相互替代：水针过度稀释－pH近中性,降解粉针快速推注－pH11,静脉炎配伍药物禁止！！第34页，共54页，2023年，2月20日，星期四优化给药PPIs均为短半衰期药物，消除快食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效服药过早PP激活时已大部消除服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间餐前15-30min第35页，共54页，2023年，2月20日，星期四早餐服药优于不进早餐服药020406080100早餐后15min不进早餐pH>4时间%OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

第36页，共54页，2023年，2月20日，星期四给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid>40mgqd静滴>静推慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比药效学捕获药动学过筛原理01231052.51.250.625456201052.51.250.62510mg20mg第37页，共54页，2023年，2月20日，星期四决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化途径

延长单次给药的抑酸持续时间各种PPI

最大抑酸强度无差别抑酸维持时间有第38页，共54页，2023年，2月20日，星期四H2受体拮抗剂（餐后服药！！！）西咪替丁雷尼替丁法莫替丁用法用量300mgq8h50mgq8h20mgq12h生物利用度805040相对效价15-1032T1/21.5-2.31.6-2.42.5-4持续时间6812P450++++-其他间质肾炎、血肌酐转氨酶升高、男性乳房女性化、骨骼抑制、精神错乱、谵妄、幻觉、粒细胞减少…….不透过血脑屏障，不影响茶碱、华法林代谢能提高胃黏膜内前列腺素水平与血流量。偶见皮疹、头疼、头晕、腹泻等第39页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI与H2RA的区别

PPIH2RA不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式决定因素效应依赖于AUC(AreaUnderCurve)=浓度时间与药物—PP的接触机率呈正比第40页，共54页，2023年，2月20日，星期四H2R浓度－效应－时间三维图第41页，共54页，2023年，2月20日，星期四02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)PPI浓度－效应－时间三维图第42页，共54页，2023年，2月20日，星期四H2RA产生快速耐受性的机理G细胞胃泌素ECL细胞合成与释放组胺壁细胞H+H2受体迷走神经Ach胃酸分泌抑制H+高胃泌素血症质子泵

剂量越大耐受性产生越快第43页，共54页，2023年，2月20日，星期四PPI用药无耐受现象MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64.MedianTime(%)pH>4P<0.001第44页，共54页，2023年，2月20日，星期四治疗目的--pH值--维持时间酸相关性消化不良——pH>312h以上/天十二指溃疡————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽门螺杆菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天第45页，共54页，2023年，2月20日，星期四合并出血补液提高PH>6血小板聚集！胃蛋白酶活化！合并凝血障碍内镜下止血外科手术后续治疗第46页，共54页，2023年，2月20日，星期四粘膜保护剂米索前列醇硫糖铝吉法酯替普瑞酮铋制剂第47页，共54页，2023年，2月20日，星期四黏膜保护剂米索前列醇硫糖铝吉法酯替普瑞酮胶体果胶铋用法用量200mg2-4餐中睡前10-20ml2-4餐前睡前2粒tid餐后150mgtid餐后150mgqid餐前睡前不良反应禁用于孕妇、无法排除妊娠的妇女或者计划妊娠的妇女可有便秘或腹泻现象，偶有恶心、口干等偶见口干、恶心、心悸、便秘等症状肝功升高，口干，便秘，腹泻，粪便可呈无光泽的黑褐色，停药1-2天转为正常药理作用天然前列腺素E1类似物，抑制基础、刺激性的及夜间胃酸的分泌，减少胃酸的分泌量，降低胃蛋白酶活性，增加HCO-及黏液的分泌不影响胃酸分泌，但可使胃蛋白酶失活，酸性环境中与胃内渗出蛋白结合成凝胶状物覆盖于胃黏膜表面增加胃黏膜前列腺素合成，防治黏膜电位差降低，促进黏液分泌，增厚，扩张黏膜微循环增加胃黏膜前列腺素E2、I2作用。增加胃黏液跟胃黏膜保护，改善黏膜血流，抑制脂质过氧化口服后可在胃黏膜形成保护性薄膜，