医学免疫学主要组织相容性复合体及其编码分子

医学免疫学主要组织相容性复合体及其编码分子第1页，共62页，2023年，2月20日，星期四掌握MHC/HLA的概念、分子结构、分布与功能。熟悉HLA在医学上的意义。第2页，共62页，2023年，2月20日，星期四抗原第3页，共62页，2023年，2月20日，星期四第4页，共62页，2023年，2月20日，星期四第5页，共62页，2023年，2月20日，星期四JeanDausset1916NobelPrize1980第6页，共62页，2023年，2月20日，星期四组织相容性抗原主要组织相容性抗原（MHA）、ＨＬＡ主要组织相容性复合体（MHC）是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物——MHC分子提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。第7页，共62页，2023年，2月20日，星期四基因编码产物统称MHCMHA小鼠H-2基因或H-2复合体

H-2抗原/分子人HLA基因

或HLA复合体HLA抗原/分子第8页，共62页，2023年，2月20日，星期四基因蛋白蛋白的功能第9页，共62页，2023年，2月20日，星期四第一节MHC结构及其多基因性第10页，共62页，2023年，2月20日，星期四第11页，共62页，2023年，2月20日，星期四人类HLA复合体（第6号染色体）第12页，共62页，2023年，2月20日，星期四第13页，共62页，2023年，2月20日，星期四第14页，共62页，2023年，2月20日，星期四免疫功能相关基因非经典I类基因HLA-I类基因经典抗原加工提呈相关基因DM、DO：参与外源性抗原提呈HLA-Ⅱ类基因血清补体成分编码基因PSMB、TAP：参与内源性抗原提呈提呈外源性抗原提呈内源性抗原炎症相关基因第15页，共62页，2023年，2月20日，星期四一经典的MHCI类基因和II类基因第16页，共62页，2023年，2月20日，星期四参与内源性抗原递呈和免疫调控功能HLA-C抗原/分子HLA-B抗原/分子HLA-A抗原/分子编码分子HLA-C基因HLA-B基因HLA-A基因经典Ⅰ类基因第17页，共62页，2023年，2月20日，星期四参与外源性抗原递呈和免疫调控功能HLA-DR抗原/分子HLA-DQ抗原/分子HLA-DP抗原/分子编码分子HLA-DR基因HLA-DQ基因HLA-DP基因经典Ⅱ类基因第18页，共62页，2023年，2月20日，星期四共显性表达HLA-BHLA-CHLA-AHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-BHLA-CHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-A第19页，共62页，2023年，2月20日，星期四二免疫功能相关基因第20页，共62页，2023年，2月20日，星期四免疫功能相关基因及其相关编码产物第21页，共62页，2023年，2月20日，星期四1.蛋白酶体β亚单位（PSMB）基因包括PSMB8和PSMB9，编码胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位成分，蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与内源性抗原的降解第22页，共62页，2023年，2月20日，星期四2.TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）抗原加工相关转运物基因包括TAP1和TAP2两基因编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运第23页，共62页，2023年，2月20日，星期四３．HLA-DM－包括HLA-DMA和HLA-DMB－编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用。４．HLA-DO－包括HLA-DOA和HLA-DOB－编码HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用。５．ＴＡＰ相关蛋白基因－参与Ｉ类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。第24页，共62页，2023年，2月20日，星期四参与NK细胞杀伤活化/抑制受体的识别功能HLA-G抗原/分子HLA-E抗原/分子编码分子HLA-GHLA-E非经典Ⅰ类基因第25页，共62页，2023年，2月20日，星期四三HLA复合体的遗传特征第26页，共62页，2023年，2月20日，星期四多态性是指在随机婚配的群体中，同一个基因座位上存在多个等位基因。多态性与多基因性的区别

－多基因性是指同一个体中MHC在基因座位数量上的多样性。－多态性是指群体中MHC各基因座位的等位基因（及其产物）在数量上的多样性。基因座位及等位基因数HLA系统基因的命名（一）HLA的多态性第27页，共62页，2023年，2月20日，星期四

经典I类基因ABC基因数213227981672

经典II类基因DRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1基因数71196584917936158

免疫功能相关基因其他EGMICAMICB基因数11508440242第28页，共62页，2023年，2月20日，星期四多态性的遗传学基础-复等位基因

-共显性多态性的生物学意义第29页，共62页，2023年，2月20日，星期四单体型、单体型遗传、基因型父母abcdaabbccdd子代（二）单体型遗传第30页，共62页，2023年，2月20日，星期四11.3%连锁实际频率3.4%（0.156×0.219）连锁理论频率21.9%HLA-DQB1*0701基因频率15.6%HLA-DRB1*0901基因频率（三）等位基因的非随机性表达与连锁不平衡第31页，共62页，2023年，2月20日，星期四第二节人类MHC产物—HLA分子第32页，共62页，2023年，2月20日，星期四一HLA分子的分布第33页，共62页，2023年，2月20日，星期四主要以膜型存在，也可出现在体液中（sHLA）成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经元细胞不表达HLA-Ⅱ类分子广泛分布在各种有核细胞和血小板表面，但表达密度各异HLA-Ⅰ类分子主要表达在B、单核/巨噬细胞及树突状细胞（DC）等APC表面胸腺上皮细胞、活化的T细胞第34页，共62页，2023年，2月20日，星期四二HLA分子的结构及其与抗原肽的作用第35页，共62页，2023年，2月20日，星期四由轻（β）、重（α）两条多肽链借非共价键链接组成的异二聚体糖蛋白分子。免疫球蛋白样区跨膜区：起锚定作用胞浆区：胞内外信号传递抗原肽结合区胞外区由α1、α2区组成，多态，结合抗原肽由α3、β2区组成，CD8识别α3（一）HLA-I类分子的结构第36页，共62页，2023年，2月20日，星期四/pdb/101/structural_view_of_biology.do?c=Health_and_Disease&sc=Immune_System

第37页，共62页，2023年，2月20日，星期四第38页，共62页，2023年，2月20日，星期四第39页，共62页，2023年，2月20日，星期四第40页，共62页，2023年，2月20日，星期四第41页，共62页，2023年，2月20日，星期四由Ⅱ类基因编码的α链和β链借非共价键链接组成的异二聚体糖蛋白分子。免疫球蛋白样区跨膜区：起锚定作用胞浆区：胞内外信号传递抗原肽结合区胞外区由α1、β1区组成，多态，结合抗原肽由α2、β2区组成，CD4识别β2（二）HLA-II类分子的结构第42页，共62页，2023年，2月20日，星期四第43页，共62页，2023年，2月20日，星期四第44页，共62页，2023年，2月20日，星期四第45页，共62页，2023年，2月20日，星期四（三）抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础锚定残基锚定位共用模体第46页，共62页，2023年，2月20日，星期四第47页，共62页，2023年，2月20日，星期四第48页，共62页，2023年，2月20日，星期四第49页，共62页，2023年，2月20日，星期四（四）抗原肽和MHC分子相互作用的特点包容性专一性除锚定残基外的氨基酸残基组成和顺序可变锚定残基的氨基酸残基组成和顺序也可变不同MHC分子接纳的抗原肽也可以拥有相同的共有基序第50页，共62页，2023年，2月20日，星期四三HLA分子的功能第51页，共62页，2023年，2月20日，星期四（一）提呈抗原，参与适应性免疫应答第52页，共62页，2023年，2月20日，星期四1.MHC限制性。2.参与对非己MHC抗原的应答，

参与T细胞在胸腺中的选择和分化。3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。第53页，共62页，2023年，2月20日，星期四MHC限制性第54页，共62页，2023年，2月20日，星期四TCR不能直与具有天然构象的抗原分子结合，而只能识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC

复合物。

TCR识别抗原肽的同时，还要识别MHC分子的多态性部位。V区3个CDR3CDR3识别抗原肽CDR1、CDR2识别肽-MHC复合物中的α螺旋第55页，共62页，2023年，2月20日，星期四引发移植排斥反应受者第56页，共62页，2023年，2月20日，星期四诱导胸腺内前T细胞分化第57页，共62页，2023年，2月20日，星期四第58页，共62页，2023年，2月20日，星期四1.经典的III类基因为补体成分编码基因，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病。2.非经典I类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。（二）作为调节分子参与固有免疫应答第59页，共62页，2023年，2月20日，星期四第三节HLA与临床医学第60页，共62页，2023年，2月20日，星