糖尿病并发症统一机制新思路

糖尿病流行预测：2003~2025年年20032025名次国家糖尿病病人(百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国23.846.120-79AgegroupIDFDiabetesATLASsecondedition;10第一页，共36页。糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量随着病程进展

将不可避免地出现糖尿病神经病变DM诊断后(年)周围神经病变的发生比例CDCwebsite.第二页，共36页。治疗策略:预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等DiabetesCare,2005,28（4）：956-9622005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言第三页，共36页。DiabetesCare,2005,28（4）：956-962基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用α-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基α-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将α-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。基于发病机制的治疗策略第四页，共36页。血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路第五页，共36页。四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多

Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820统一发病机制学说提出……基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因第六页，共36页。血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑氧化应激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路第七页，共36页。高糖环境下线粒体呼吸链中

氧自由基生成过多激活4条旁路途径第八页，共36页。多元醇通路↑山梨醇↑神经组织摄取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性↓神经细胞生理功能↓神经传导速度↓细胞渗透性↓，亲水性↑细胞水肿变性神经细胞内环境和代谢平衡破坏NADPH和GSH消耗↑

神经细胞易受自由基损伤医学综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路激活→神经病变第九页，共36页。整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细胞内转运体转录因子转录蛋白AGE受体AGE受体葡萄糖AGE血浆蛋白生长因子细胞因子巨噬细胞系膜细胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途径激活第十页，共36页。AGE途径↑AGE生成↑引发信号转导级联反应影响细胞黏附和细胞间反应改变蛋白转运及功能与RAGE结合↑AGE聚积于营养神经的血管壁血管壁厚度↑管腔狭窄神经缺血缺氧性损害医学综述，2007，13（10）：761-762AGE途径激活→神经病变第十一页，共36页。血流异常血管性渗透毛细血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达多种作用高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途径激活第十二页，共36页。葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解途径6-磷酸葡糖胺细胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路激活→神经病变第十三页，共36页。己糖胺通路↑进行性细胞功能障碍神经细胞生理功能↓神经营养支持↓致病性细胞因子（TNF-α、TGF-β

1）表达↑神经病变发生医学综述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活→神经病变第十四页，共36页。糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶高血糖过氧化亚硝酸盐线粒体硝基酪氨酸内皮功能不全黏附分子促炎因子细胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸CerielloandMotz，ArteriosclerThrombVascBiol.May2004第十五页，共36页。为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如α-硫辛酸作为治疗药物统一机制学说带来的启示第十六页，共36页。奥力宝-强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH被组织摄取并转变为二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、

α-硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用第十七页，共36页。2008年ADA指南推荐第十八页，共36页。ZieglerD.DiabetesCare.2008;31(Suppl2):S255-S261第十九页，共36页。清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子：金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264α-硫辛酸（ALA）的生物学作用第二十页，共36页。细胞培养证实：α-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维生素E刘红林等.中国药物与临床.2005,5(1):37-38

α-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（1）显著优于其他抗氧化剂第二十一页，共36页。α-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（2）螯合金属离子、减少自由基生成金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2O2分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织损伤。ALA和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸）能够螯合这些金属离子,降低OH·的形成，减少组织损伤。第二十二页，共36页。增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1Diabetes，2000，49：1006-1015α-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（3）再生其他抗氧化剂****第二十三页，共36页。清除自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能α-硫辛酸国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264α-硫辛酸（ALA）

基于统一机制，针对发病基础环节第二十四页，共36页。国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264α-硫辛酸（ALA）改善微循环

（1）保护血管内皮功能避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱

第二十五页，共36页。抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张21、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264α-硫辛酸（ALA）改善微循环

（2）增加神经营养血管的血流量第二十六页，共36页。国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264SekidoH,SuzukiT,JomoriT,etal，BiochemBiophysResCommun,2004,320:2412248.α-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能

（1）纠正神经肽类的缺陷使神经肽类γ、神经营养因子、P物质恢复正常促进神经纤维再生抑制AGEs诱导的细胞凋亡第二十七页，共36页。1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264ALA显著改善趾末端神经传导速度α-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能

（2）加快神经传导速度**第二十八页，共36页。硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加32％，接近正常通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导Diabetes，2000，49：1006-1015α-硫辛酸（ALA）恢复能量通路

增加Na+-K+-ATP酶活性μmol/g/h**第二十九页，共36页。临床应用前景统一发病机制提出氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向α-硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用，通过增加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经Na+_K+_ATP酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状已有多项临床实验证实α-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好α-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略第三十页，共36页。基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝）改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复：神经修复剂（弥可保）对症治疗：改善临床症状其他治疗D.Ziegler,etal.DiabeticMedicine,2004(21)114–1212005年中国糖尿病防止指南糖尿病周围神经病变治疗原则第三十一页，共36页。奥力宝®通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。各项研究证实：奥力宝®600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好奥力宝®显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛和烧灼感奥力宝®显著改善NIS和NIS(LL)评分SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度在ADA糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，α-硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略对因治疗--抗氧化应激第三十二页，共36页。奥力宝®清除自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能奥力宝®基于DPN发病机制，针对病因环节治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264第三十三页，共36页。

容易高浓度地转运入神经细胞细胞器

①

增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成

②l

促进髓鞘形成物质-磷脂合成④

促进轴突再生

⑤

加快突触传递的早期恢复

“

”

⑥

恢复被减少的神经传递物