碳青霉烯类抗菌药比较

碳青霉烯类

抗菌药物的比较黄琳琅第一页，共17页。化学结构

其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。第二页，共17页。与β-内酰胺类的区别：在青霉素类化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,2,3位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐β-内酰胺酶）6位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐β-内酰胺酶）C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高）C-6位上反式羟乙基侧链，β-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起：耐β-内酰胺酶，C-4位上有β-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1)的结构，增加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。（亚胺培南、帕尼培南无）亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团--抑制革兰阳性菌的活性碱性基团—抗革兰阴性菌活性。（G-,G+菌的平衡）化学结构

第三页，共17页。作用机制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。第四页，共17页。抗菌活性抗菌谱：覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。第五页，共17页。根据抗菌活性特点

碳青霉烯类抗生素分为三类

分类抗菌活性特点药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南第三类除第二类菌谱以外尚对MRSA有效未上市第六页，共17页。药代动力学

亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。第七页，共17页。碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数

药物名称在体内的分布血浆峰浓度（μg/ml）蛋白结合率（%）血浆半衰期（h）排泄途径亚胺培南可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低35（单剂量0.5g）13-201尿液60-80%美罗培南可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中54.8（单剂量1g）201尿液

80%厄他培南易渗透入肺组织和皮肤水泡液56.8（单剂量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC27.5（单剂量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可渗透入各种组织（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液，

腹腔液体中）17.1（单剂量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%第八页，共17页。抗生素后效应（PAE）

时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）。

PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。每天给药2～3次即可满足中重度感染的需要。第九页，共17页。碳青霉烯类抗生素

主要被使用于以下3类患者：重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。多重耐药菌感染的治疗，如产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）菌株、产头孢菌素酶（AmpC）菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。第十页，共17页。碳青霉烯类的抗菌活性比较

比较项目亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁）美罗培南厄他培南抗菌谱共性对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA\嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的特点在于耐酶，对产ESBL稳定，可作为首选。G+++++++++++G+球菌（MSSA）++++++++++肠杆菌科+++++++较强+++厌氧菌++++++++++++肠球菌（粪肠）耐药铜绿假单胞+++++++无效嗜麦芽耐药非典型病原体无效MRSA/MRSE不敏感ESBLs（超广谱B内酰胺酶）稳定，首选药；厄他培南作用最强AMP-c（部分沙雷菌、脆弱拟杆菌）不稳定第十一页，共17页。碳青霉烯类抗菌活性比较比阿培南为近年来上市的碳青霉烯类，比阿培南对革兰阳性菌的活性不如亚胺培南，但优于美罗培南；对革兰阴性菌的活性不如美罗培南，而优于亚胺培南；抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南和美罗培南强。第十二页，共17页。碳青霉烯类主要品种比较比较项目亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁）美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）中枢毒性反应率较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗较少（＜0.1%），用于中枢感染较少（＜0.1%），用于中枢感染，FDA已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗较少，未推荐用于中枢感染T1/21h左右1h左右1h左右4-5小时临床应用不适合用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用是治疗儿科感染既安全又有效的抗生素已经被美国FDA批准在大于3个月的小儿的细菌性脑膜炎中使用复杂腹腔感染、复杂尿路感染、急性盆腔感染、复杂皮肤和软组织感染以及肺炎用法用量轻度感染每6小时250mg；中度感染每6-8小时500mg；严重感染1g，q8h日最高剂量4g；儿童12.5mg/kg,0.5g,q12h；重症及难治性感染增至1g，q12h，日最高剂量2g，每次静滴需30min以上；儿童10-20mg/kg，2-4次/日，静滴静滴：0.5-1g，每8小时1次；脑膜炎患者，每8小时1次，每次2g，儿童10-20mg/kg,3-4次/日，静滴。推注：无菌注射用水配制，浓度50mg/ml.1.0g，1/日，静滴；3月-12岁，15mg/kg,每日2次。输注时间超过30min。可肌注给药不能用含葡萄糖溶液稀释。第十三页，共17页。不良反应

主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用。较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为0.01%-3%，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染。第十四页，共17页。注意事项

2015年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳青霉烯类抗生素的注意事项如下：⑴禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。⑵本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。⑶本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。⑷肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。第十五页，共17页。小结

几种碳青霉烯类抗生素各自有其优缺点：亚胺培南-西司他丁：主要缺点是中枢神经系统毒性。美罗培南：抗革兰阴性菌的活性增强，更好的耐受性。美罗培南、帕尼培南-倍