万爽力心肌缺血代谢治疗

间质金属蛋白酶C反应蛋白(肝)内皮细胞功能异常泡沫细胞脂纹中层病变粥瘤纤维斑块复合病变/破裂内皮损伤一氧化氮内皮素-1血管舒张脂质堆积粘附分子(ICAM,VCAM)单核细胞粘附巨噬细胞摄取LDL炎症反应持续活跃的巨噬细胞/脂质堆积白细胞聚集细胞因子(IL-6,TNFa,IFNg)氧化LDL高半胱氨酸吸烟高龄高血糖高血压动脉粥样硬化的病理生理学35-45岁 45-55岁 55-65岁 >65岁现在是1页\一共有34页\编辑于星期三心血管疾病死亡位居首位17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病占全球死亡总数的1/3，排名第一位80％分布在低中等收入国家我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50％，达25,00万/年，19,00万发生在发展中国家北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206现在是2页\一共有34页\编辑于星期三HeartDiseaseandStrokeStatistics-2006UpdateCirculation2006;113:85-151心血管疾病死亡的统计分析情况(%)53%冠心病13%其他0.4%先天性心血管疾病4%动脉疾病5%高血压6%充血性心力衰竭18%卒中0.4%风湿热/风湿性心脏病现在是3页\一共有34页\编辑于星期三血运重建（PTCA）后或药物治疗期间

心绞痛的发生率HendersonAR,JAmCollCardiol.2003;42(7):1161-70P冠状动脉血管成型组M药物治疗组患者百分比随访1级2级3/4级基线现在是4页\一共有34页\编辑于星期三BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.COURAGE:Cumulativeeventrates*OutcomePCI(%)Medicaltherapy(%)Hazardratio95%CIpDeath,MI1918.51.050.87–1.270.62Death,MI,stroke2019.51.050.87–1.270.62Death70.65–1.160.38NonfatalMI30.89–1.430.33Stroke60.80–3.040.19HospitalizationforACS12.411.81.070.84–1.370.56Revascularization(PCIorCABG)00.51–0.71<0.001*Atamedianof4.6years现在是5页\一共有34页\编辑于星期三COURAGE:Freedomfromangina

BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.Timepoint(y)PCI(%)Medicaltherapy(%)pBaseline1213NS16658<0.001372670.0257472NS现在是6页\一共有34页\编辑于星期三Costoftherapy

WeintraubWS.AmericanCollegeofCardiology2007ScientificSessions.March27,2007.TimepointPCI($)Medicaltherapy($)pBaseline77711751<0.00011y100514153<0.00013y196056661<0.0001现在是7页\一共有34页\编辑于星期三中华医学会心血管病学分会2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》1“心绞痛是冠心病的最常见表现…当体力或精神应激时，冠状动脉血流不能满足心肌代谢的需要，导致心肌缺血，而引起心绞痛发作…”Ref:1.中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007;35(3):195-206.2.GuidelinesManagementofstableanginapectoris,EuropeanHeartJournal(2006)27:1341-1381.缺血性心脏病存在代谢异常和心功能不全，心电图异常以及心绞痛症状…欧洲心脏病学会（ESC）2006年《稳定性心绞痛诊断与治疗指南》2现在是8页\一共有34页\编辑于星期三现在是9页\一共有34页\编辑于星期三更显著改善心肌缺血研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察2个月Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14普萘洛尔万爽力(曲美他嗪)20mgtid+普萘洛尔二硝酸异山梨酯10mgtid+

普萘洛尔n=26n=23D-14

D0

D60运动试验 运动试验

运动试验

40mgtid联合万爽力更优化冠心病治疗方案现在是10页\一共有34页\编辑于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状联合万爽力更优化冠心病治疗方案每周平均心绞痛发作次数现在是11页\一共有34页\编辑于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状至ST段压低1mm时间(秒)联合万爽力更优化冠心病治疗方案现在是12页\一共有34页\编辑于星期三Cochrane荟萃分析

万爽力对于稳定性心绞痛的作用

23个研究(1378名患者)常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂

－加用万爽力后每周心绞痛发作减少40%(P<0.001)

－加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少40%(P<0.0002)血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附加疗效CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport现在是13页\一共有34页\编辑于星期三Cochrane报告结论

“万爽力（曲美他嗪）不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物联合使用，与安慰剂相比对稳定型心绞痛的治疗均是有效的”“……很少有患者因副作用而中止研究”CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport现在是14页\一共有34页\编辑于星期三背景：

与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关Heart研究目的：研究设计：评价经皮血管成形术（PCI）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导的心肌损害的保护作用266名需要接受PCI手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其中一组在术前30分钟负荷剂量的口服万爽力60mg，另一组则不用。分别测量术前及术后第6、12、18和24小时患者的肌钙蛋白水平。急性口服负荷剂量万爽力

对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究

NewStudy现在是15页\一共有34页\编辑于星期三结果：术前两组患者肌钙蛋白水平（cTnl）无明显差异，但与对照组相比，PCI

术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P<0.001）PCI术后万爽力组肌钙蛋白（cTnl）释放总量显著低于对照组（P<0.05）Heart万爽力组n=136对照组n=130急性口服负荷剂量万爽力对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究

NewStudy现在是16页\一共有34页\编辑于星期三研究设计研究为随机，双盲试验，试验期间用药剂量不变万爽力组(n＝27)接受万爽力20mg，tid，4周；安慰剂组(n=24)试验开始和4周后，所有受试者进行☆心肺运动试验☆桡动脉血管舒缩反应性研究☆血液生化分析主要临床终点：万爽力是否能提高内皮依赖性舒张反应（EDR)次要临床终点：万爽力对心肺储备功能和心血管性能指标的影响万爽力改善慢性心衰内皮功能障碍：抗氧化效应BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy现在是17页\一共有34页\编辑于星期三对乙酰胆碱(Ach)的反应

接受万爽力治疗组，输注Ach后动脉直径显著增加；对照组则未观察到这种变化*P<0.05安慰剂%直径变化02468101214167.51530乙酰胆碱

(g/min)万爽力

0246810121416%直径变化乙酰胆碱

(g/min)7.51530**BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究结果现在是18页\一共有34页\编辑于星期三心肺运动试验(

＊与安慰组对照P<0.01,四星期时的绝对变化)

万爽力安慰剂入组时四周时入组时四周时氧耗峰值(毫升/千克/分)15.8±1.917.8±1.4＊15.5±2.015.1±2.0AT氧耗量(毫升/千克/分)10.9±1.613.8±1.7＊10.3±1.910.4±2.0通气量(升/分)52.5±1869.1±15＊51.1±1952.6±19氧脉搏峰值(毫升/次)9.9±1.512.1±1.5＊9.5±1.69.2±1.6最大摄氧量与做功比值7.8±0.98.7±0.9＊7.7±0.87.7±0.8(△O2/△W)(毫升/分/瓦)做功峰值(瓦)108±22128±20＊104±21106±21静息心率(次/分)73.2±1170.4±972.4±1076.1±12静息收缩压(mmHg)131±10131±10133±9133±9最大心率(次/分)134±21140±19136±20135±20最大收缩压(mmHg)144±18168±19＊145±20147±22BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究结果现在是19页\一共有34页\编辑于星期三万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.研究目的：研究设计：经过4年的长期治疗,观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48个月随机开放对照试验，共入组61例严重的缺血性心肌病患者(左室射血分数LVEF约为30%)，患者被随机分为常规治疗+万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)。评估方法：患者在基线及每6个月时评估临床检查、超声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白。NewStudy现在是20页\一共有34页\编辑于星期三研究结果：经过4年时间的治疗，和对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达56%(P<0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P<0.002)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究虚线为联合万爽力组实线为对照组累计生存率未住院患者比例时间（月）时间（月）NewStudy现在是21页\一共有34页\编辑于星期三万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：联合万爽力组在治疗6个月后患者的左室射血分数显著提高，并能一直维持(P<0.001)，而对照组患者左室射血分数则持续下降(P<0.001)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力对照组射血分数时间（月）NewStudy现在是22页\一共有34页\编辑于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性扩张性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：万爽力显著提高患者左心功能，纽约心功能分级(NYHA)得到明显改善，同时患者的运动耐量也有明显提高，6分钟行走试验距离从治疗前的362+94米显著提高到治疗后的425+55米，显著优于对照组(P<0.01)万爽力对照组时间（月）纽约心功能分级（NYHA）现在是23页\一共有34页\编辑于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：万爽力组血浆C反应蛋白水平在整个研究过程中一直保持平稳,而在对照组则明显增加。(P<0.001)万爽力对照组时间（月）C反应蛋白水平NewStudy现在是24页\一共有34页\编辑于星期三万爽力显著改善稳定性缺血性心肌病患者的运动耐量、脑钠素与肌钙蛋白T血浆水平对50名严重缺血性心肌病(EF<35%)患者在其常规治疗基础上随机给予万爽力进行治疗（万爽力组）或继续使用其常规药物治疗（对照组），治疗时间为6个月。对基线、治疗1个月和6个月时的患者情况进行评价(超声心动图与6分钟步行试验)。在入组及随访结束时对患者进行血液检测以测定血浆BNP与cTnT血浆水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.目的：评价万爽力对缺血性心肌病患者运动耐量、预后标记物脑钠素(BNP)和心脏肌钙蛋白T(cTnT)血浆水平的作用。方法：NewStudy现在是25页\一共有34页\编辑于星期三万爽力显著增加运动耐量（6分钟步行距离），由基线时的355±4m增加至治疗结束时的417±3m(P<0.01)，显著改善了患者的NYHA分级并提高了EF（由基线时的28%增加至6个月随访时的32%。）治疗6个月时，万爽力显著降低了BNP水平(135±2pg/mLvs.基线时的252±4pg/mL；P<0.001)，而对照组的BNP显著升高(288±6pg/mLvs.239±9pg/mL；P<0.02)。万爽力显著降低了cTnT水平(P<0.001)，而对照组cTnT无改变。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.结果：现在是26页\一共有34页\编辑于星期三万爽力对BNP浓度的作用（BNP：左心功能不全诊断与预后标记物）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.现在是27页\一共有34页\编辑于星期三万爽力对cTnT浓度的影响

（cTnT是与心室重建密切相关的指标且为影响左心功能不全进展的主要因素）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.现在是28页\一共有34页\编辑于星期三结论：

万爽力显著改善严重缺血性心肌病患者的运动耐量并降低血浆cTnT和BNP水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.现在是29页\一共有34页\编辑于星期三BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

研究目的：研究设计：明确万爽力对伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者心肌灌注和左室收缩功能的短期疗效

3个月的随机双盲对照研究，共入组34名伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者（射血分数38±6%）。在研究开始和给予万爽力或安慰剂3个月后，所有的患者均接受2天的运动-静息门控SPECT心肌显像评估方法：测定患者在基线及入组3个月时收缩期室壁增厚系数(SWTI)，左室射血分数(LVEF)，总负荷评分和总静息评分的差值(SDS)，运动持续时间，血浆生化指标(LDL胆固醇，HDL胆固醇