干扰素在儿科抗感染中的应用

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在我国干扰素（Interferon）已有多种制剂用于临床。当前，如何在儿科抗感染中正确选择和使用干扰素制剂，提高疗效，减少毒副作用，避免药物资源的浪费，值得进一步探讨。干扰素在儿科抗感染中的应用第2页/共47页★临床常用干扰素的分类及特性★干扰素对不同病原体感染的疗效★影响干扰素疗效的因素★临床应用干扰素的不良反应及处理干扰素在儿科抗感染中的应用第3页/共47页一、临床常用干扰素的分类及特性临床常用干扰素的分类及特性第4页/共47页⒈分类◆先根据来源分类（如人干扰素,HuIFN）。◆再根据抗原特异性和分子结构分成不同的型别，以α、β、γ、ω、τ表示，如α-干扰素（IFN-α）、β-干扰素（IFN-β）和γ-干扰素（IFN-γ）等。◆在一特定的IFN型别内，如有氨基酸序列或组成方面的差异时，再确定亚型（如HuIFN-α1、HuIFN-α2）。临床常用干扰素的分类及特性第5页/共47页

人重组IFN是采用重组DNA技术，将人重组IFNcDNA导入能高效表达的细胞体系，大量生产并经分离纯化等步骤，获得的高纯度（>95%）的生物制剂。

重组IFN--rIFN。

自然IFN--nIFN。临床常用干扰素的分类及特性第6页/共47页干扰素●重要的细胞因子免疫调节抑制病毒增殖抑制细胞分裂其他活性●调节细胞功能的

激素类蛋白质临床常用干扰素的分类及特性第7页/共47页⑴抑制病毒增殖活性诱导宿主细胞产生数种酶

抗病毒繁殖作用

干扰病毒的基因转录或

病毒蛋白组分的翻译

临床常用干扰素的分类及特性第8页/共47页干扰素抗病毒增殖活性的特点：①抑制病毒，而不是杀灭病毒。②相对的种属特异性。③不同细胞对IFN作用有不同的敏感性。④不同病毒对IFN作用的敏感性也不相同。⑤对整合到细胞基因中的病毒相对不敏感。临床常用干扰素的分类及特性第9页/共47页⑵免疫调节活性T细胞B细胞早期起抑制作用后期起刺激作用小剂量起增强作用大剂量起抑制作用干扰素临床常用干扰素的分类及特性第10页/共47页⑶抑制细胞分裂活性●对转化细胞生长和正常细胞生长均有抑制作用。●对肿瘤细胞有选择性的抑制作用，可用于肿瘤的防治。●对小儿正常发育可能是有弊的。临床常用干扰素的分类及特性第11页/共47页⑷其他活性

①IFN具有抗肿瘤活性。②IFN诱生2.3-dioxygenase(IDO)，能抑制病毒以外的微生物。临床常用干扰素的分类及特性第12页/共47页二、干扰素对不同病原体感染的疗效⒈病毒性疾病⑴病毒性肝炎⑵呼吸道病毒性感染⑶病毒性脑炎⑷轮状病毒肠炎⑸其它病毒感染⒉其他病原体感染干扰素对不同病原体感染的疗效第13页/共47页⑴病毒性肝炎干扰素对不同病原体感染的疗效★IFN-α能有效地减轻乙型、丙型、丁型肝炎的症状和缩短病程，已被大多数国家批准用于这些肝炎的治疗。★INF-β治疗急性及慢性肝炎的研究较少，但多数人认为其与INF-a有同样作用。★IFN-γ治疗病毒性肝炎可能没有什么效果？第14页/共47页儿童慢性乙型肝炎●适用于病情较轻，血清ALT正常或接近正常的患者。●儿童对IFN-α有较好的耐受性。●有资料表明中国1.5-5岁的儿童及其他亚洲人对INF-α的治疗有效率较低，可能与早期感染HBV产生了明显的免疫耐受性有关。干扰素对不同病原体感染的疗效第15页/共47页儿童丙型肝炎

儿童丙型肝炎对干扰素治疗的有效率较成人高。目前，IFN-α是首选抗丙型肝炎病毒制剂。干扰素对不同病原体感染的疗效第16页/共47页儿童丁型肝炎INF-α治疗效果不十分理想。●

HDVRNA不能被持续消除。●肝组织学检查改善不明显。●ALT虽在治疗期间常下降，但在治疗结束6个月后又易反跳。干扰素对不同病原体感染的疗效第17页/共47页⑵呼吸道病毒性感染国内外治疗病毒性肺炎大多为在抗感染对症治疗的同时加用干扰素，结果退热时间、憋喘及罗音消失时间均明显缩短。轻症肺炎可用小剂量雾化吸入。干扰素对不同病原体感染的疗效第18页/共47页

国内有报导IFN-α治疗合胞病毒肺炎的疗效与给药剂量和方法密切相关。●小剂量IFN治疗效果较差。●如果小剂量IFN-α（2×104IU/kg·d）肌肉注射加小剂量IFN-γ（3×103IU/次）雾化吸入，可充分发挥全身用药和局部用药的双重疗效，治疗合胞病毒肺炎效果最好。干扰素对不同病原体感染的疗效第19页/共47页

儿童哮喘及反复呼吸道感染与病毒感染有关，IFN不但具有抗病毒作用，还能调节免疫功能，减轻或避免病毒感染所致的细胞免疫与体液免疫功能抑制状态。干扰素对不同病原体感染的疗效第20页/共47页

干扰素含片能防治小儿反复呼吸道感染，并能使T细胞亚群及SIL-2R指标持续显著改善。但局部应用的IFN可被呼吸道粘液流清除。而且许多资料表明，可能存在血清—呼吸道屏障，影响IFN在体内的均匀分布，血液中的IFN不能到达呼吸道上皮。干扰素对不同病原体感染的疗效第21页/共47页⑶病毒性脑炎干扰素治疗病毒性脑炎有较多报导，有报导小剂量IFN能通过外周血循环发挥抗病毒活性，抑制病毒的复制，减轻病毒血症，阻断乙脑病情向极期发展，促使高热惊厥、意识障碍等临床症状改善，降低病死率及后遗症。干扰素对不同病原体感染的疗效第22页/共47页⑷轮状病毒肠炎

轮状病毒感染可激活机体IFN和IL-2系统。使用小剂量干扰素可使吐泻、退热及脱水纠正时间明显缩短。干扰素对不同病原体感染的疗效第23页/共47页⑸其它病毒感染

干扰素常规剂量对单纯疱疹病毒、巨细胞病毒感染，传染性单核细胞增多症，均有一定的疗效。干扰素对不同病原体感染的疗效第24页/共47页⒉其他病原体感染因干扰素能激活巨噬细胞的功能，使过氧化氢产生增加,杀伤细胞内病原体,故干扰素已试用于治疗成人衣原体、疟疾、弓形体感染，均有一定疗效。但尚未有用于治疗儿童这些感染的报告。干扰素对不同病原体感染的疗效第25页/共47页三、影响干扰素疗效的因素⒈病毒的种类和基因型⒉疾病的状态⒊剂量及疗程⒋给药途径⒌配伍⒍抗IFN抗体影响干扰素疗效的因素第26页/共47页⒈病毒的种类和基因型

HCV基因型与干扰素疗效显著相关。临床上要注意不同病毒种类和亚型对干扰素的敏感性。●使用前最好能检测病毒基因型，选择对其敏感的干扰素制剂。●在疗效不好时，也要注意病毒基因型的检测，调整使用的干扰素种类。影响干扰素疗效的因素第27页/共47页⒉疾病的状态●在大多数急性病毒感染时，因病毒的遗传物质通常并不整合到细胞基因中，故干扰素有较好的抗病毒增殖作用。●而在某些情况下，病毒基因整合到细胞DNA中，这时对干扰素不敏感。故干扰素对病毒慢性感染、复发感染均疗效较差。影响干扰素疗效的因素第28页/共47页⒊剂量及疗程剂量：

大剂量有较强的抑制病毒增殖的作用，小剂量则多靠调节细胞免疫功能来抑制病毒增殖。疗程：对病毒性肝炎需要半年以上的疗程，对病毒性肺炎、轮状病毒肠炎的疗程一般7天左右。影响干扰素疗效的因素第29页/共47页⒋给药途径干扰素可有多种给药途径，包括口服、鼻腔喷药、口中含化、静脉、肌肉或皮下注射及脑脊髓腔内注射等。肌肉和皮下注射吸收较好，疗效稳定，故临床上最常用。

影响干扰素疗效的因素第30页/共47页●如希望IFN通过直接抑制病毒的作用发挥临床疗效，需要较大剂量，注意选择合适的给药途径，并同时考虑到血清-呼吸道屏障、血-脑屏障对IFN在体内分布的影响。●如果希望IFN是通过免疫调节功能发挥抗病毒感染的作用，可采用小剂量，选择合适的途径给药。影响干扰素疗效的因素第31页/共47页⒌配伍

干扰素与某些药物合用能加强抗病毒的疗效，如重组干扰素α-2b加利巴韦林(ribavirin)能提高对慢性丙型肝炎的疗效;用拉米夫定(Lamivudine)与IFN-α联合治疗慢性乙型肝炎，疗效显著高于单用一种药物。两药复合治疗还可用于单纯干扰素治疗失败的患者。影响干扰素疗效的因素第32页/共47页

干扰素加更昔洛韦治疗肝炎的疗效如何？

有报告干扰素与病毒唑或中药制剂鱼腥草注射液、双黄连注射液等联合应用，均能促进小儿病毒性肺炎的痊愈。影响干扰素疗效的因素第33页/共47页⒍抗IFN抗体通常用重组干扰素治疗，易产生抗体。故治疗前及疗程中监测抗-IFN水平，对提高IFN疗效有一定的价值。如发现抗IFN-α抗体阳性，可改用其它亚型或抗原性不同的IFN-α。影响干扰素疗效的因素第34页/共47页四、干扰素的不良反应及处理⒈“流感样”症状⒉胃肠症状⒊骨髓抑制⒋其他副作用干扰素的不良反应及处理第35页/共47页

一般来说，IFN的不良反应的严重程度与所使用的剂量和次数直接相关。干扰素的不良反应及处理第36页/共47页

以下为不适宜用干扰素的情况：●有严重心脏、肝、肾疾病、骨髓移植患者、癫痫和有中枢神经系统功能损害者、干扰素制剂过敏者禁用干扰素。●严重抑郁、血细胞减少、未控制的甲状腺功能亢进症、肾脏移植和自身免疫性疾病患者也应禁用干扰素。干扰素的不良反应及处理第37页/共47页⒈“流感样”症状

包括低热、头痛、肌痛、疲倦，一般随着治疗的进行而症状逐渐减轻。如果在睡前用药，可减轻不适。必要时预防性的服用醋氨酚，可缓解发热和相应的症状。干扰素的不良反应及处理第38页/共47页⒉胃肠症状

如厌食、恶心、呕吐和腹泻等，多为轻到中度，与剂量相关，必要可服用止吐药。腹泻如不严重多不需治疗，否则可服用止泻药。干扰素的不良反应及处理第39页/共47页⒊骨髓抑制临床上使用治疗量的人白细胞IFN3-4天后，可出现白细胞或血小板减少、网织红细胞降低。这种副作用与IFN用量密切相关，一般血清IFN水平≥50IU/ml时,就会发生。停药后3-4天,可恢复正常。干扰素的不良反应及处理第40页/共47页⒋其他副作用

有脱发、抑郁、情绪异常和思维障碍等，多为晚发性副作用。有的可发生昏睡、心室颤动，心肌病等反应。另外，临床上用大剂量的白细胞IFN制剂时，可发现PHA反应抑制及抗体反应抑制。干扰素的不良反应及处理第41页/共47页干扰素与更昔洛韦（丽科伟）常见副作用干扰素△更昔洛韦（丽科伟）“流感样”症状43/43（100%）一过性皮疹3/102胃肠症状30/43（70%）呕吐1/102白细胞减少18/43（40%）中性粒细胞减少

和/或血小板减少1/102肝功损害10/43（23%）干扰素与更昔洛韦（丽科伟）常见副作用比较△治疗病毒性肝炎第42页/共47页干扰素更昔洛韦（丽科伟）通过诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译，来发挥其抗病毒繁殖作用。

在体内可被转化为三磷酸更昔洛韦(GCV-TP)，竞争抑制三磷酸脱氧鸟苷，嵌入延伸的病毒DNA，从而抑制DNA聚合酶；单磷酸更昔洛韦(GCV-MP)嵌入病毒DNA的末端，也能减缓病毒的复制。干扰素与更昔洛韦（丽科伟）抗病毒作用机制干扰素与更昔洛韦（丽科伟）抗病毒作用机制第43页/共47页干扰素更昔洛韦（丽科伟）较敏感