血液病学课件：血友病

血友病血友病的病因在大部分血友病病例中，该病是通过遗传获得的。基因包含在称为染色体的长链DNA中。每个孩子从父母和母亲处各获得一半的染色体。除了一种染色体之外的其他染色体都将形成染色体对，每条染色体分别携带同一基因的母系或父系变体。例外的染色体是性染色体，称为X染色体和Y染色体，此染色体决定孩子的性别。所有女性有两个X染色体，而男性有一个X和一个Y染色体。

X染色体比Y染色体长得多，因此携带着一些不成对的基因。4/3/20232血友病的病因相同基因的不同变体如何在

子女身上显示其影响将取决

于它们是“显性基因”还是“隐性基因”。在任何基因对中，显性基因的影响总是会超过隐性基因。4/3/20233血友病

基因是“隐性”

基因，由X染色体

携带。血友病的病因4/3/20234XYXX具有一个显性基因变体和一个隐性基因变体的人称为隐性性状携带者，因为尽管隐性基因并未表现在他们身上，但可以遗传给他们的子女。血友病基因由X染色体的较长部分携带。对于女性，她们有两个X染色体，因此所讨论的是一对基因，一般的显性规则是适用的。男性具有一个X和一个Y染色体，其X染色体较长部分携带的任何性状都将显现，因为在Y染色体上没有相应的性状对其进行补偿。血友病的遗传特点在本例中，尽管女性子女不会表现出血友病的症状，

但她们都将是血友病基因的携带者，能够将此基因遗传给子女。男性

未患病者男性

未患病者女性携带者女性携带者

男血友病患者父母子女具有正常

X染色体的女性血友病的遗传特点在本例中，男性子女或者患有血友病，或者完全不受影响；而女性子女或者是携带者，或者不受影响。父母子女男性

未患病者女性携带者女性携带者男血友病

患者女性

未患病者男性

未患病者血友病的病因血友病基因可以由父亲或自身为携带者的母亲遗传给子女母亲的另一个X染色体上的正常基因将允许产生足够的因子(50%)进行凝血，因此不会显现出血友病的症状约有1/3或33%的病例是由于自发突变造成的血友病的类型根据受影响的凝血因子不同，血友病可分为多种类型。最常见的是甲型血友病和乙型血友病。甲型血友病乙型血友病因缺乏因子VIII导致的疾病在所有血友病病例中约占80%患病率约为每10,000人中1例因缺乏因子IX导致的疾病剩下的20%血友病病例中大部分

属于此类患病率约为每50,000人中1例血友病的诊断肌肉和关节出血此部位可能会感觉到紧绷、

发热或肿胀四肢可能经常疼痛、

变得僵硬或很难伸展四肢可能看起来不对称血友病通常在孩子年龄仍然很小的时候就能够诊断出来。如果孩子似乎很容易出现瘀青，或者没有明显的原因就表现出痛苦和/或哭闹，就可以提出初步怀疑。患有血友病的孩子发生关节肿胀血友病的诊断-续头部撞击尽管可能没有任何明显的伤疤，但可能会出现明显的肿块、肿胀或青肿现象口腔、胃肠(GI)道和尿路出血口腔或舌部明显出血出现血红色或黑色柏油样便尿液呈红色或褐色血友病通过实验室对

凝血因子活性的化验来确诊。关节出血最常见的受影响关节是膝关节、踝关节、腕关节和肘关节特别是在承重关节中，会导致疼痛、发热及炎症和肿胀如果未及时治疗，可能导致严重的长期损伤早期出血较晚期出血长期影响反复出血可能会造成长期损伤，

尤其是关节部分，会导致慢性

关节炎或残疾。血液反复渗漏到关节腔中，会导致滑膜（关节腔的结缔组织）和关节软骨发生酶解破坏。会产生严重的疼痛，极大地限制活动能力。最终可能有必要进行关节置换或类似手术。反复出血后长时间反复出血后软组织出血:肌肉或皮肤通常与创伤有关疼痛较血友病关节炎轻出血范围较大复杂骨室筋膜综合征神经压迫失血性休克甲型血友病和乙型血友病的严重程度严重程度正常凝血因子

活性百分比未经治疗的患者

的典型出血频率在血友病患者中所占的比例轻度5–40%不常见20%中度1–5%每年4-6次30%重度<1%每年24-48次50%血友病严重程度通常根据患者仍然具有的正常凝血因子活性百分比(%)进行定义。这里定义的类别并不具有绝对性。总会有例外的情况，例如，凝血因子活性通常被视为轻度异常的患者仍然可能出现严重出血的情况什么时候会出现问题？血友病轻度受到严重创伤后或大型手术期间这种程度的疾病可能只会带来很小的问题（有些人甚至不会意识到患有这种病）重度甚至可能在没有明显受伤体征的情况下出血可能会导致严重损伤，极大地影响生活质量中度受到创伤后或手术期间通常不会对正常生活带来任何严重的影响靶关节血液流入关节-严重血友病最常见的表现。很多患者发现自己的某个特定关节反复出血，受影响的关节称为“靶关节”靶关节因为出血过多，

靶关节不能恢复

正常的运动范围、

肌肉强度和外观需要尽快进行全面

的治疗，尤其是对于年轻患者，以防止

造成永久性损伤和

进行手术的需要这些变化最终将

永久存在导致骨关节炎。血友病的治疗多种辅助治疗手段，包括物理治疗，心理治疗，围手术期治疗等主要为凝血因子替代治疗

血源性凝血因子

重组凝血因子（三种重组凝血因子）17凝血因子替代疗法的历史181803184018931911192319521964遗传性传播(Otto)观察到凝血时间延长(Wright)枸橼酸钠血浆输注(Feissly)凝血因子Vlll

（简称为因子VIII）

的冷沉淀制品(Pool)成功进行输血(Lane)发现正常血浆可缩短

凝血时间(Addis)将甲型和乙型血友病

区分开来(Biggs)第一步

-据SamuelLane报告，全血输注法挽救了发生术后出血的12岁血友病男孩的生命。冷沉淀的发现：标志着血友病治疗实现的首个重大突破目前有可能终止出血反复发作在冷沉淀的作用下，因子VIII的活性在根据需要进行治疗期间可达到接近30%这些改进极大地提高了患者的预期寿命凝血因子替代疗法的历史20世纪60年代70年代早期70年代晚期80年代中期80年代晚期90年代早期发现HBV

75-95%的血友病

患者为HBV阳性70%的患者串有非甲型非乙型肝炎对于具有因子VIII

抑制物或凝血因子IX（简称为因子IX）抑制物的患者，百特推出的FEIBA（因子VIII抑制物旁路作用（药物），百特）开创了对他们

进行治疗的先河病毒灭活性更高供者筛查项目进一步扩展浓缩血浆的问世使

家庭输注成为可能，HEMOFIL80%的患者为HIV阳性经热处理的浓缩血浆多达75%的血友病患者为HCV阳性1992年引入了

第一种重组

凝血因子RECOMBINATE

（重组人凝血

因子VIII，

百特）。它与

血源性浓缩物

相比具有许多

优势细胞培养基中合成最终制剂重组凝血因子VIII最终产品的区别第一代含血的营养成分被用于细胞培养加入白蛋白稳定含有白蛋白和可检测到的血液成分添加剂第二代含血的营养成分被用于细胞培养加入蔗糖稳定含有可检测到的血液成分添加剂第三代不含血的营养成分被用于细胞培养加入海藻糖稳定不含任何血液成分添加剂重组凝血因子VIII的分代特征按需治疗世界卫生组织(WHO)剂量指南出血部位最佳凝血

因子水平(%)剂量(IU/kgbw)持续时间（天数）凝血因子VIII（简称为因子VIII）凝血因子IX（简称为因子IX）关节30-5020-3030-501-2肌肉30-5020-3030-401-2胃肠道40-6030-4040-607-10口腔30-5020-3030-40直至愈合鼻出血30-5020-3040-60直至愈合血尿30-10025-5070-100直至愈合中枢神经系统60-1005080-1007-10腹膜后位50-10030-5060-1007-10外伤或手术出血50-10030-5060-100直至愈合计算凝血因子剂量计算以下凝血因子所需的剂量注意因子VIII所需单位(IU)=体重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x0.5一个IU的因子VIII可使血浆中

因子VIII的水平增加2%血源性人凝血因子IX*所需单位(IU)=体重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x1.2一个IU的因子IX可使血浆中因子IX的水平增加0.8%重组人凝血因子IX*所需单位(IU)=体重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x1.4*血源性人凝血因子IX和重组人凝血因子IX采用不同的计算公式，因为重组人凝血因子IX(BeneFIX)的平均回收率低于血源性人凝血因子IX。用药频率给药频率取决于各凝血因子的半衰期。此处建议的频率适用于ADVATE（重组人凝血因子VIII，无血浆/白蛋白，百特）和RECOMBINATE（重组人凝血因子VIII，百特）。早期关节出血、肌肉出血或口腔出血

范围更大的关节出血、

肌肉出血或血肿（青肿）危及生命的出血事件每12到24小时一次（对于六岁以下的患者，

频率为每8到24小时

一次）每12到24小时一次（对于六岁以下的患者，

频率为每8到24小时

一次）每8到24小时一次（对于六岁以下的患者，

频率为每6到12小时

一次）至少持续一天持续3-4天或更长时间直至出血停止或伤口愈合（由疼痛情况指示）直至疼痛和急性活动障碍状况消除直至危险消除预防治疗预防治疗的目标是使血清中因子VIII或IX的水平保持在正常水平的1%以上预防治疗要求一周定期注射两次或三次（取决于相关因子的半衰期），可将重度血友病患者的出血风险降低至中度血友病患者的水平，防止发生自发出血。二级预防治疗在患者3岁以后或因严重大出血而必须按需治疗之后引入初级预防治疗在3岁前引入或在关节损伤发作前（指关节出血次数不超过一次，不考虑年龄）开始进行临床证明，早期引入预防治疗可以防止患者体内产生抑制物，并且初级预防治疗的保护性明显强于二级预防治疗。患者群目标儿童初始预防成人童年起初始预防成人童年未预防防止危及生命的出血预防慢性关节疾病防止残疾(正常上学和工作)预防矫形手术()改善个人/家庭生活质量(疼痛)降低抑制物风险在初治患者中()ITI后()ITI后预防治疗对不同患者群的长期目标预防治疗的剂量可以是中等剂量或大剂量中等剂量预防治疗甲型血友病-15-25IU/kgbw的因子VIII，一周注射两次或三次乙型血友病-30-50IU/kgbw的因子IX，一周注射两次大剂量预防治疗甲型血友病-25-40IU/kgbw的因子VIII，一周注射三次乙型血友病-25-40IU/kgbw的因子IX，一周注射两次儿童通常需要较大的剂量。对于甲型血友病-20-50IU/kgbw，每周三次或四次成本影响一项在全欧洲展开的关于各种血友病治疗策略的社会经济成本和效益的研究表明，虽然接受预防治疗的患者使用的凝血因子量几乎多出80%，但他们：关节出血次数显著较少，参加工作的可能性明显增加，并且消耗的其他医疗保健资源显著减少。11.SzucsTDetal.ResourceutilisationinhaemophiliacstreatedinEurope:resultsfromtheEuropeanStudyonSocioeconomicAspectsofHaemophiliaCare.TheEuropeanSocioeconomicStudyGroup.Haemophilia1998;4(4):498-501外科预防治疗对于小型手术例如拔牙凝血因子水平应达到30-60%每24小时注射适量因子VIII或IX（对于不满六岁的患者，每12到24小时注射一次），至少持续一天，直至伤口痊愈大型手术例如关节置换手术前后凝血因子水平都需要达到80-100%每8到24小时重复注射一次（对于不满六岁的患者，每6到24小时注射一次），直至伤口完全愈合至少再连续注射7天，从而将因子活性维持在30%到60%，直至痊愈给药方式-外