数据完整性与实验室管理

数据完整性内容1:什么是“数据完整性”？内容2:“数据完整性”要求的法律依据内容3:“数据完整性”管理的本质内容4：如何确保“数据完整性”？第一页，共61页。现实中的实验室.报告与检验记录数据不一致–作假–缺乏核对.信息丢失–没有及时记录–不清晰，难辨识.关键信息不记录–实验条件–设备设定参数–试验顺序第二页，共61页。欧盟检查缺陷项目分布统计第三页，共61页。国家局跟踪检查缺陷项目分布第四页，共61页。GMP跟踪检查中数据完整性问题2.数据管理的规范性问题突出，主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释。1.数据可靠性问题仍然存在，包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题，生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。第五页，共61页。什么是“数据完整性”？1.数据：数据是指在GXP活动期间记录的并允许充分和完全的再现和评估GXP活动的，所有原始记录和原始记录经核证无误的副本，包括源数据和元数据，以及这一数据的所有的后续转换和报告。数据应在活动时按照固定方式准确记录。数据可能包含在纸质记录（例如工作表和工作日志）、电子记录和审计追踪、照片、缩微胶卷或缩微胶片、音频或视频文件或藉以记录GXP活动有关信息的任何其它媒体。2.完整性：数据可靠性是指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的、一致的和准确的程度。所收集的数据应该是可归属的，清晰的，同步记录的，原始的或真实副本，并且准确的。保障数据可靠性需要适当的质量和风险管理系统，包括遵守合理的科学原则和良好文件规范。。第六页，共61页。数据和元数据元数据数据60体重张老师十年前体检于某医院公斤记录日期2017XX记录人：XX第七页，共61页。数据完整性的核心第八页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据1.MHRA于2015年1月发布“数据可靠性工业指南”，第一个制药行业数据可靠性方面指南；2.WHO于2016年6月发布“数据与记录质量管理规范指南”；3.FDA于2016年4月发布“数据可靠性和CGMP合规行业指南”草案；4.CFDA于2016年9月发布“药品数据管理规范征求意见稿”；第九页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据《中华人民共和国药品管理法》第十条除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。第十页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据2010版对数据与记录管理的要求第一百五十八条良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。……第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。第一百六十七条记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。第十一页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据2010版对数据与记录管理的要求第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。第十二页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。第十三页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。第十四页，共61页。“数据完整性”要求的法律依据（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。（四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料或记录，以方便查阅。第十五页，共61页。数据完整性是质量的基石不是新生概念，纸质记录的所有要求仍然使用；纸质和电子记录都要遵循数据完整性的要求；数据是决策的基础，数据不可信代表决策不可信；现代科技可以促进数据完整性的管理，全部用手工记录是时代的退步并且需要引起怀疑的；重视质量体系和文化。第十六页，共61页。实验室仪器对电子记录的要求第十七页，共61页。实验室仪器对电子记录的要求简单的系统：打印内容完整、清晰；打印凭条妥善保存在相应的记录中；如：天平、pH计、马弗炉、烘箱、密度仪、硬度仪、崩解仪、溶出仪、片厚仪等；一般系统：打印结果（空白、标准对照品、样品），打印仪器关键参数（波长、标尺），打印分析计算关键参数（计算公式），打印文件的签名与复核；如：紫外分光光度计、红外光谱仪、原子吸收光谱仪等；复杂系统：账户权限、审计追踪等；如高效液相、液质联用、气相色谱、质谱仪等第十八页，共61页。“数据完整性”管理的本质GMP的基本原则有章可循！照章办事！有据可查！第十九页，共61页。“数据完整性”管理的本质记录的意义用于产品放行的依据用于质量追溯相关分析、调查用于向药监部门提供必要的证据记录由多个原始数据构成！真实、一致、及时、准确、完整！第二十页，共61页。“数据完整性”管理的本质如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过！第二十一页，共61页。如何确保“数据完整性”1、“A”可追溯至数据由谁生成：记录可以回答：谁、什么时间、哪里纸质记录实现追溯的手段：1、手写签名；2、签名时写日期；3、哪台仪器、地点；电子记录实现追溯的手段：1、系统将唯一的登陆用户名关联到数据的操作行为；2、电子签名；第二十二页，共61页。如何确保“数据完整性”2、“L”清晰并持久：字迹、时间、逻辑1）、用永久不褪色的墨水书写；2）、用单划线划掉要修改的记录，注明修改原因，签名、签日期；3）、不得用修正液、铅笔、橡皮等；4）、控制发放记录；5）、安全归档；第二十三页，共61页。如何确保“数据完整性”3、“C”同步：GMP动作发生3-5分钟内1）、谁做随记；2）、记录时间和日期；3）、记录数据的动作要和所记录的事件同步发生或其之后的第一时间；第二十四页，共61页。如何确保“数据完整性”4、“O”初始（或正确的副本）：始终保持数据的原始状态1）、数据审核；2）、经验证过的正确副本；3）、归档；4）、第一手数据，未经改变；第二十五页，共61页。如何确保“数据完整性”5、“A”准确、真实：始终保持数据的原始状态1）、主要是解决数据本身接近其真实值的程度及其可靠的程度；2）、通过：校验、确认、验证、维护……来实现；3）、双人复核结果、关键数据；4）、记录控制发放、审计追踪等；第二十六页，共61页。实验室管理第二十七页，共61页。实验室管理基本内容人员及职责取样及样品管理试剂及试液、实验动物管理对照品/标准品/菌种管理检验用仪器的检定/校准与管理检验依据/检验方法的验证第二十八页，共61页。质量控制实验室的具体工作包括：1.确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。2.根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。3.组织取样、检验、记录、报告等工作。4.对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。5.保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便必要时对产品进行跟踪检测。第二十九页，共61页。质量控制实验室的具体工作包括：6.根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。7.确保用有效的体系来确认、维护、维修和校准实验室仪器设备。8.参加与质量有关的客户审计。9.参加与质量有关的投诉调查。10.根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。第三十页，共61页。质量控制实验室工作流程第三十一页，共61页。实验室相关法规药品管理法药品注册管理办法药品生产质量管理规范（GMP）2010年版中国药典2015年版YBB药包材标准GB国标（含JJF等）中国药品检验标准操作规范和药品检验仪器操作规程计量法规电子数据管理的相关法规第三十二页，共61页。应知应会的内容QC-SMP-001玻璃仪器管理规程QC-SMP-002分析仪器维护、保养管理规程QC-SMP-003实验室清洁管理规程QC-SMP-006实验室废弃物管理规程QC-SMP-009检验报告书管理规程QC-SMP-010检验管理规程计量法规QC-SMP-011实验室OOS调查管理规程QC-SMP-012标准溶液、滴定液、缓冲液管理规程QC-SMP-013检验分析用标准品、对照品管理规程QC-SMP-016实验室剧毒物品安全管理规程QC-SMP-017化学试剂管理规程第三十三页，共61页。应知应会的内容QA-C-001变更控制管理规程QA-DP-001偏差管理规程QA-SMP-004质量标准制定和修订管理规程QA-SMP-016标识管理规程QA-V-001验证管理规程QM-SMP-002GMP文件、记录管理规程QM-SMP-003文件编号管理规程《化验员手册》《药品检验技术标准手册》第三十四页，共61页。取样物料:原料、辅料、包装材料中控样品产品环境监测样品验证样品……实验室涉及的样品有：第三十五页，共61页。取样QA-SOP-002原辅料取样标准操作规程

QA-SOP-003内包装材料取样标准操作规程QA-SOP-004工艺用水取样标准操作规程QA-SOP-005外包装材料取样标准操作规程取样文件有：第三十六页，共61页。取样取样：实验室的分析结果总是基于对部分产品（即样品）的测定。取样是整个质量控制过程中非常重要的环结，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该整批产品的质量来说却是应具有代表性的。因此有必要制定取样计划、执行取样程序。要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样含义：第三十七页，共61页。试剂及试液试剂是实验室进行质量控制的重要组成部分。不管试剂将用于定量分析还是定性分析，都应该确保试剂质量并按批准的方法配制试液。化学试剂用于质量控制的各个分析阶段，根据使用领域不同，可以选择不同质量级别的试剂第三十八页，共61页。试剂及试液试剂及试液的文件管理•实验室应建立试剂/试液配制规程•试剂/试液的配制规程中应规定使用试剂的质量等级•试剂/试液配制记录应包含配制日期以及所用试剂的生产厂家、批号、用量及简要的配制过程等信息。•对于实验室配制滴定液，应该有相应的规程规定其配制和标定，并明确标定与复标的接受标准。第三十九页，共61页。试剂及试液采购接收和标识•试剂应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估。•实验室在接收试剂时，应在每个试剂瓶或包装箱上贴上标签，标签上应注明接收日期和试剂的失效日期。第一次开瓶使用者，应将试剂的开瓶日期同时标注于试剂标签上并签名。•实验室配制的试剂，标签上应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制批号、配制日期和配制人，•实验室配制的试剂，应有配制记录和使用发放记录。•对于剧毒或易制毒试剂的采购和管理应符合国家相关法规的要求•接收时应有专门的可控区域进行储存第四十页，共61页。试剂及试液试剂使用效期•实验室用的所有试剂，都应该有合理的有效期。•对于采购的试剂，应该遵守生产厂家规定的有效期。•生产厂家没有规定有效期的试剂，根据试剂的化学性质，合理制定效期，一般来说固体试剂自开瓶之日起最长推荐有效期不应超过5年。试剂/试液的使用•使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应包括在质量控制测试过程的记录中，以保证其可追溯性。•关注试剂/试液的贮存条件，避光直晒。第四十一页，共61页。试剂及试液试剂/试液的报废•实验室应该制定相应的试剂/试液报废处理规程，根据不同的试剂特性和相应的法规、环保要求制定相应的报废流程。实验验收：•原子吸收测定时，硝化样品用的硝酸，其质量对检测的影响较为明显，因为空白本底干扰的大小直接影响检测结果。•培养基的灵敏度试验，无菌试验。第四十二页，共61页。对照品/标准品/菌种管理国家药品标准物质通则（0291）：•国家药品标准物质——供国家法定药品标准中药品的物理、化学及生物学等测试用，具有确定的特性或量值，用于校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或鉴别用的物质。•分级与分类两级：1）一级国家药品标准物质2）二级国家药品标准物质第四十三页，共61页。对照品/标准品/菌种管理分类：标准品——指含有单一成分或混合组分，用于生物检定、抗生素和生化药品中效价、毒性或含量测定的国家药品标准物质。其生物化学活性以国际单位（IU）、单位（U）或以重量单位（g,mg,μg）表示。对照品——指含有单一成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化药品、药用辅料、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等检验及仪器校准用的国家药品标准物质。对照提取物——指经特定提取工艺制备的含有多种主要有效成分或指标性成分，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的国家药品标准物质。第四十四页，共61页。对照品/标准品/菌种管理对照药材——指基原明确、药用部位准确的优质中药材经适当处理后，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药品标准物质。参考品——指用于定性鉴定微生物（或其产物）或定量检测某些制品生物效价和生物活性的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示，或指定生物试剂、生物材料或特意型抗血清制备的用于疾病诊断的参考物质第四十五页，共61页。对照品/标准品/菌种管理国家药品标准物质是由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。目前我国药品标准物质是由中国食品药品检定研究院负责制备和发放。第四十六页，共61页。对照品/标准品/菌种管理从文件角度：•应建立标准物质的管理规程，明确对其的管理和使用。•包括标准物质的接收、标识，储存和使用，以及过期的处置。•专人负责接收和管理标准物质，并建立接收记录。•按标准物质规定的贮存条件贮存。•按标准物质使用说明书规定的方法处理和使用。•必要时制定SOP，规定标准品/对照品的使用注意事项，正确的处置方式。例如是否需要在称量使用前干燥，干燥的方式、温度、时间。第四十七页，共61页。对照品/标准品/菌种管理标准溶液管理•配制的标准溶液也应该有明确的标识，标签中应该包含标准溶液名称、配制人、配制批号、配制日期和有效期。•为了便于标准溶液使用的追踪，标准溶液标签中可以定义标准液的编号，编号的形式可以根据情况由使用单位自行定义，实验记录中应能体现标准溶液的编号。•标准溶液配制应有配制记录和使用记录。第四十八页，共61页。对照品/标准品/菌种管理•原则不推荐重复使用稀释后工作标准溶液，如果需要重复使用同一份标准溶液，应对其稳定性和使用效期进行研究。•稳定性研究——包括明确标准溶液的配制程序、储存条件、稳定性研究方案、稳定性结果的记录和判断程序。•根据实验结果进行总结、分析评估后给出标准溶液的内部推荐效期，同时征求质量管理部门的意见并获得其批准。批准后的标准溶液效期可用于实验室内部对标准溶液的使用。第四十九页，共61页。对照品/标准品/菌种管理滴定液应参照标准物质管理•滴定液配制应制定SOP，滴定液的标签中应该包含滴定液名称、配制批号、配制日期、有效期和配制人。•滴定液应按《中国药典》2015年版的规定进行标定。•滴定液效期及复标。•滴定液应有配制记录和使用记录。•滴定液的贮存应满足中国药典的要求，应对贮存环境进行监控。第五十页，共61页。对照品/标准品/菌种管理菌种管理•菌种管理应参照有毒有害品的管理要求，菌种的贮存应专人加锁。•传代后的菌种应有批号、代次，一次传代的各管均应有编号（拖尾号），以便于追溯。•菌种的使用记录、销毁记录第五十一页，共61页。实验室仪器管理实验室仪器设备分为三类：A类－不具备测量功能，如离心机B类－具备测量功能，仪器设备的物理参数需要校准，如天平C类－由仪器设备硬件和控制系统软件组成，需要安装确认、运行确认和性能确认，如HPLC仪第五十二页，共61页。实验室仪器管理校准和检定从国际上多数国家看，检定是属于法制计量范畴，其对象主要是强制检定的计量器具，而大量的非强制检定的计量器具，为确保其准确可靠，为使其测量结果具有溯源性，一般通过校准进行管理。因而，校准是实现量值统一和准确可靠的重要途径。检定——查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序。校准——在规定条件下，为确定测量仪器仪表或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。其目的是通过与标准比较确定测量装置的示值。所有计量器具都应该进行校准或检定，A、B、C第五十三页，共61页。实验室仪器管理化验室仪器验证：A类－不具备测量功能，如离心机。不需要实施确认工作；B类－具备测量功能，仪器设备的物理参数需要校准，如天平、pH计、折射仪、干燥箱、电冰箱、水浴锅等。通常需要安装确认（IQ）及运行确认（OQ）C类－由仪器设备硬件和控制系统软件组成，如HPLC仪、紫外、原子吸收、红外光谱仪、气相色谱、蒸汽灭菌锅、恒温恒湿箱。需要安装确认、运行确认和性能确认（PQ）。第五十四页，共61页。实验室仪器管理仪器使用管理：•仪器设备使用记录。•仪器设备维护记录。可以通过使用记录追溯检验过程第五十五页，共61页。检验依据/检验方法验证药品检验依据1）《中国药典》2015年版（一部、二部、三部/四部）2）国家食品药品监督管理局标准（新药转正标准、地标升国标、注册标准等等)3）地方标准（中药材）4）注册标准－药品注册标准