EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来

EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来精选课件EGFR基因突变带来的个体化治疗LynchNEJM2004;PaezScience2004.精选课件易瑞沙EGFR基因敏感突变人群一线研究易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOGPS0-175岁(N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)IIIB/IV期或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOGPS0-175岁(N=177)主要终点PFSWJTOG3405研究R男性：36％吸烟：38％腺癌：93％男性：31％吸烟：41％腺癌：97％新英格兰医学杂志2010年全文发表1柳叶刀肿瘤杂志2009年全文发表31.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.3.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.2.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.3精选课件两项研究均证实，

易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率客观缓解率(%)P<0.001P<0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.精选课件两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSInoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究HR=0.32295%CI=0.236-0.428P<0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114114中位PFS(月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS(月)9.66.6无进展生存概率0时间(天)无进展生存率(%)020406080100100200300400500600700800精选课件八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs.47.39.8vs.6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs.37.58.4vs.6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs.32.29.6vs.6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs.30.710.8vs.5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs.3613.1vs.4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs.159.7vs.5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs.2211.1vs.6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs.23.011.0vs.5.60.28Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!精选课件一线治疗2013年EGFRTKI已经

成为EGFR突变患者一线治疗的首选精选课件辅助治疗？一线治疗联合化疗？在未来，对于EGFR突变患者，

TKI还能有哪些新的应用？再挑战？精选课件EGFR-TKI辅助治疗的探索精选课件NCICCTGBR.19:吉非替尼vs.安慰剂

辅助治疗完全切除的IB-IIIA期NSCLCIII期RCT：研究设计(计划入组1242例患者)

主要终点：OS完全切除的IB,II和IIIA期NSCLC患者*ECOGPS0-2(N=503)1吉非替尼(n=251)每天给药×2年安慰剂

(n=252)每天给药×2年1:1R12005年4月停止招募*6thTNM分类所有患者随访至少4年时行最终分析GossGD,etal.ASCO2010.AbstractLBA7005.GossGD,etal.JClinOncol2013;31:3320-3326.精选课件BR-19:吉非替尼辅助治疗

非选择人群未见获益GossetalJCO31:33202013精选课件吉非替尼或厄洛替尼

辅助治疗EGFR突变的MSK肺癌患者I-III期EGFR突变肺癌患者N=167EGFR突变类型Del19+L858R165L861Q2接受围手术期含铂化疗(47)28%接受辅助吉非替尼或厄洛替尼治疗56(33%)中位使用吉非替尼或厄洛替尼时间(月)20(0.3-51)JanjigianJThoracOncol2011回顾性分析，2002-5至2008-8精选课件吉非替尼和厄洛替尼辅助治疗对DFS的影响处风险患者数无G/E治疗955228171165G/E治疗5137185200吉非替尼/厄洛替尼(事件数13(23%))无吉非替尼/厄洛替尼(事件数43(39%))校正HR=0.52(95%CI0.28-1.03)P=0.061008060402001224364860728496时间(月)DFS(%)JanjigianJThoracOncol2011精选课件MSK肺腺癌切除术后患者的OS：

EGFR突变vs野生型单中心回顾性观察性研究，2002-1至2009-12，Del19+L858R同一研究小组在既往数据基础上进行病例扩展；迄今为止最大的评估EGFR突变状态对肺癌切除术后患者OS影响的回顾性研究（n=1118）JanjigianJThoracOncol2011I-III期肺腺癌术后患者，EGFR突变患者OS显著优于EGFR野生型患者这可能与EGFR-TKI治疗(辅助及姑息)相关精选课件D’AngeloJThoracOncol2012吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗

286例EGFR突变的MSK肺腺癌患者处风险患者数无TKI2021609647231512762TKI847659401993111处危险患者数无TKI202164118654531201072TKI84806647291371110.00.20.40.60.81.003690.00.20.40.60.81.0自术后时间(年)DFS自术后时间(年)OSTKI(辅助吉非替尼/厄洛替尼)无TKI校正HR=0.43P=0.001TKI无TKI校正HR=0.50,P=0.0761245780369124578精选课件CTONG1104:吉非替尼对照长春瑞滨联合铂类

辅助治疗EGFR敏感性突变II-IIIA(N1-N2)期

NSCLC的国内、多中心、随机、开放

III期临床研究(ADJUVANT)NCT01405079EGFR突变阳性术后II和IIIA期NSCLCR

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E吉非替尼辅助(24个月)长春瑞滨联合铂类辅助化疗(4个周期)11主要终点：DFS次要终点：OS安全性,QoLFPI:2011年9月15日主要终点DFS，当其HR为0.6时,预计样本量220例，入组时间2年,最后一例患者入组后随访5年,统计学显著性水平(α)为0.05,统计效能80%.208例可评价患者中预计总事件数为122.24个中心,41患者随机(2012/9)精选课件IMPACT：WJOG6410L

易瑞沙辅助治疗突变阳性肺癌

(吉非替尼对顺铂联合长春瑞滨辅助治疗完全切除的EGFR突变(II-III期)NSCLC患者的III期随机临床研究)完全切除II-III期NSCLCEGFR突变(19外显子缺失或L858R)无T790MR

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E吉非替尼250mg/d持续2年(n=115)顺铂80mg/m2d1长春瑞滨25mg/m2d1,8q3w*4(n=115)11主要终点：DFS次要终点：OS安全性,复发方式HR=0.65;α=0.0025(单侧),β=0.2;必须的DFS事件数=169入组3年，随访5年；样本量=217假设CDDP/VNR的中位PFS=28个月，吉非替尼的中位DFS=43个月，HR=0.65退出研究无突变分层因素：研究中心、分期、性别、年龄PI:HitohitoTada,MD精选课件化疗+EGFRTKI联合治疗精选课件在非选择性人群中，化疗与TKI

同步联合未有额外获益临床研究入组人数研究分组PFS/TTP(月)mOS(月)INTACT11093顺铂+吉西他滨+吉非替尼500mg/d顺铂+吉西他滨+吉非替尼250mg/d顺铂+吉西他滨+安慰剂5.55.86.09.99.910.9INTACT21097卡铂+紫杉醇+吉非替尼500mg/d卡铂+紫杉醇+吉非替尼250mg/d卡铂+紫杉醇+安慰剂4.65.35.08.79.89.9TRIBUTE1059组1:卡铂+紫杉醇+厄洛替尼150mg/d组2:卡铂+紫杉醇+安慰剂6周后组1用厄洛替尼，组2用安慰剂维持治疗5.14.910.610.5TALENT1172顺铂+吉西他滨+厄洛替尼150mg/d顺铂+吉西他滨+安慰剂66.210.811GiacconeG,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2005;ParkJO,etal.JClinOncol2007;精选课件TRIBUTETALENT吉非替尼联合同步化疗厄洛替尼联合同步化疗GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005在非选择性人群中，化疗与TKI

同步联合未有额外获益精选课件FASTACT-2(MO22201;CTONG0902)

研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/天初治IIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPD吉西他滨1,250mg/m2(d1,8)+卡铂AUC=5或顺铂75mg/m2(d1)+安慰剂(d15–28);每4周x6周期GC-安慰剂(n=225)吉西他滨1,250mg/m2(d1,8)+卡铂AUC=5或顺铂75mg/m2(d1)+厄洛替尼150mg/天(d15–28);每4周x6周期GC-厄洛替尼(n=226)PD研究治疗维持阶段筛选厄洛替尼150mg/天主要终点：IRC确认的PFS次要终点：亚组分析,所有患者和亚组患者的OS,ORR,疗效持续时间,TTP,16周的NPR,安全性,QoL1:1;按照分期、组织学类型、吸烟状态和化疗方案分层WuandMokLancetOncology2013.精选课件FASTACT-2研究显示EGFR突变阳性患者可从

化疗TKI交替治疗模式中获益WuandMokLancetOncology2013.EGFR

M-PFSEGFR

M-OSEGFR

M+PFSEGFR

M+OS精选课件化疗TKI交替治疗模式可能还需要

寻找更多临床证据FASTACT-3主要终点:OS次要终点:亚组分析,所有患者和亚组患者的OS,ORR,疗效持续时间,TTP,16周的NPR,安全性,QoL阿法替尼阿法替尼已知EGFR突变患者RPD后化疗EGFRTKI第1-21天培美曲塞/卡铂第1天EGFRTKI第2-16天PD后医生选择研究治疗维持阶段筛选1:1;按照分期、组织学类型、吸烟状态和化疗方案分层精选课件TKI进展后化疗与TKI的联合应用Maruyamaetal.AnticancerRes2009;Watanabeetal.WCLC2013P3.10-008日本回顾性研究(n=60)(N=36)(N=24)日本I期单臂研究(n=14)吉非替尼进展后吉非替尼+多西他赛精选课件IMPRESS：进展后化疗吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点：PFS共同PI：SoriaJ;MokT欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始精选课件EGFRTKI耐药后的再挑战精选课件获得性耐药后EGFR-TKI再挑战HeonS,etal.2012ASCOAbstract7525;HataA,etal.2012ASCOAbstract7528.012243600.200.400.600.801.00自EGFR-TKI再挑战开始的时间(月)PFS率ORR4%,DCR67%中位PFS:3.3个月95%CI：2.8-8.3个月DFCI/MGH回顾性分析（n=24）0.00.20.40.60.81.0010002000自首次EGFR-TKI进展的时间(天)PPS率TKI再挑战(n=56)：中位PPS：22.6个月无TKI再挑战(n=17)：中位PPS：10.4个月P=0.0085日本回顾性分析（n=73）精选课件1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)：中位774天P0.001OS(%)入组标准：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治疗的日本患者PS0-2分吉非替尼治疗达PR、CR或长期SD(6个月以上)未接受根治性手术或放射治疗K.Nishinoa,etal.LungCancer2013获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：

日本回顾性研究28精选课件单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后继续吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：

日本回顾性研究K.Nishinoa,etal.LungCancer2013精选课件对于EGFR突变阳性患者，

哪一个是更好的TKI？精选课件评价的标准如何？生物学疗效毒性精选课件现在的EGFR-TKI精选课件EGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的随机研究作者研究N(EGFR突变阳性)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC13556%vs18%9.2vs4.8月YangetalLUXLung334556%vs22%11.1vs6.9月WuetalLUXLung636467%vs23%11.0vs5.6月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPress吉非替尼厄洛替尼阿法替尼精选课件ICOGEN研究EGFR突变阳性患者PFS及OS结果吉非替尼（N=39）埃克替尼（N=29）Log-rankp=0.76HR=1.10(95%CI0.61–1.96)吉非替尼（N=39）埃克替尼（N=29）Log-rankp=0.32HR=0.78(95%CI0.42–1.28)ShietalLancetOncology2013.由于样本量太少，埃克替尼在EGFR突变阳性患者中的疗效仍需前瞻性III期临床研究的证实。EGFR突变阳性患者PFSEGFR突变阳性患者OS精选课件研究间疗效无法比较的原因EGFR突变组合不同(19外显子vs21外显子vs不典型突变)肿瘤评估的质量与频率不同(注册vs非注册研究)我们需要“头对头”随机对照研究35精选课件CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼

治疗EGFR外显子21突变晚期患者的Ⅱ期研究治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因中止治疗主要终点：ORR既往接受或

未接受过化疗晚期NSCLCDNA直接测序检测到的EGFR外显子21突变吉非替尼250mg/d(n=36)厄洛替尼150mg/d(n=34)缓解率安全性生存期RYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.精选课件CTONG0901：ORR62例患者可评估肿瘤客观疗效15/3023/32P=0.133YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.精选课件CTONG0901：PFS&OS无差异YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203040时间(月)PFS(%)HR=0.85(95%CI0.51~1.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.52PFSOS100806040200010203060时间(月)OS(%)HR=0.89(95%CI0.49~1.64)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.7240精选课件LUXLung7阿法替尼vs吉非替尼治疗EGFR突变患者的疗效晚期NSCLC(N=264)腺癌EGFR突变一线治疗PS0-1R

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E阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11试验统计假设：PFS13.7vs.10个月HR0.73主要终点：PFS39精选课件ARCHER1050

Dacomitinibvs.吉非替尼的随机III期研究分层因素：种族外显子19vs.21晚期NSCLC(N=440)腺癌EGFR外显子19/21突变一线治疗PS0-1R

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EDacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11主要终点：PFS试验统计假设：14.8vs.9.5个月HR0.73精选课件毒性比较不良事件分类LUX-Lung3阿法替尼N=229%LUX-Lung6阿法替尼N=239%EURTAC厄洛替尼N=84%IPASS吉非替尼N=607%所有≥3级所有≥3级所有≥3级所有≥3级腹泻96.114.889.55.957546.63.6皮疹/痤疮*90.016.280.814.6801366.23.1口腔炎/粘膜炎*73.48.752.35.4NRNR170.2甲沟炎56.811.432.60NRNR13.50.3皮肤干燥30.10.45.40NRNR23.90食欲下降28.84.415.52.531021.91.5瘙痒*20.10.411.30.4NRNR19.40.7恶心25.31.311.70.4NRNR16.60.3乏力*27.13.117.22.157616.80.3呕吐22.74.413.41.3NRNR12.90.2脱发12.70140110*治疗小组至少在本表格中包括的试验之一精选课件新一代的EGFR-TKI精选课件AZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂，针对EGFR-TKI敏感的突变(EGFR+)和耐药突变(T790M)在体外酶学测定和细胞试验中证明具有良好的效能和高度选择性1Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.EGFR突变肿瘤模型中观察到显著缩小，显示出持久的完全的显微镜下肿瘤缓解，持续至少200天模型野生型LoVo细胞EGFR+PC9细胞EGFR+/T790MH1975细胞AZD9291pEGFRIC50nM4801715H1975(L858R/T790M)移植瘤模型中AZD9291长期给药的更新结果10.10.010.00104080120160200240Log肿瘤生长(cm3)治疗开始后的天数安慰剂AZD92911mg/kg/dAZD92915mg/kg/dAZD929125mg/kg/dAZD9291不可逆EGFR活化突变和

T790M突变TK抑制剂精选课件主要终点：EGFR-TKI难治性患者的安全性和耐受性次要终点：定义MTD，一线治疗安全性与耐受性*，PK，初步疗效Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.*该队列不允许既往治疗+伴TT90M+肿瘤的配对活检队列患者，最多12例MTD=最大耐受剂量；PK=药代动力学队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mg队列MTDT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-一线*EGFR+活检+基于安全性和PK的剂量递增递增未按照T790M状态进行预选(rollingsixdesign)扩展按照T790M状态进行预选n=最多30左右AZD9291治疗EGFR-TKI治疗后

进展的晚期NSCLC的I期研究精选课件靶病灶自基线的最佳变化(n=34)35例评估患者中，15例达到部分缓解(确认+未确认)18例T790M+患者中，9例达到部分缓解(确认+未确认)RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.