动脉粥样硬化进展及指南LGP

第1页，共59页，2023年，2月20日，星期三他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用第2页，共59页，2023年，2月20日，星期三血浆脂蛋白分类（超速离心法）第3页，共59页，2023年，2月20日，星期三血浆脂蛋白分类（超速离心法）富含TG富含胆固醇，容易进入内皮下第4页，共59页，2023年，2月20日，星期三LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。第5页，共59页，2023年，2月20日，星期三

动脉粥样硬化:进展性系统性疾病CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成“LDL-C

斑块

CV事件”链

LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一

斑块:一切心血管事件的根源第6页，共59页，2023年，2月20日，星期三动脉粥样硬化不稳定斑块的概念急性缺血（ACS）

患者常有多个不稳定斑块或“易损”斑块，炎症广泛存在不稳定斑块或“易损”斑快通常不会发生在“严重”的狭窄部分，局部治疗可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防MI，卒中，减少再次发生心血管事件，并延长生命第7页，共59页，2023年，2月20日，星期三斑块破裂引起急性事件不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛低灌注性脑卒中不稳定斑块！稳定斑块第8页，共59页，2023年，2月20日，星期三正常血管进展(Progression)

对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代偿：管腔狭窄重度CAD轻度CAD血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径中度CAD逆转？（REVERSAL)第9页，共59页，2023年，2月20日，星期三3.1mm3.1mmIVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷第10页，共59页，2023年，2月20日，星期三

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

第11页，共59页，2023年，2月20日，星期三GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%第12页，共59页，2023年，2月20日，星期三胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.第13页，共59页，2023年，2月20日，星期三

1984-1999北京人群血清总胆固醇升高1mmol/L

1984199919841999男性

女性TCmg/dl(mmol/L)40mg

40mgCirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244第14页，共59页，2023年，2月20日，星期三*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%**†‡§非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第15页，共59页，2023年，2月20日，星期三

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

第16页，共59页，2023年，2月20日，星期三MIRACL结果：

立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组： 124（3.2）72（1.9）安慰剂组： 124（3.2）135（3.5）第17页，共59页，2023年，2月20日，星期三PROVEIT结果:

立普妥强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束第18页，共59页，2023年，2月20日，星期三入选患者14个国家的250个中心35–75岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性MI)TNT:Treating

to

New

Targets阿托伐他汀

10mg阿托伐他汀

80mg750eventsor5years10,000名患者阿托伐他汀

10mg8weeksLDL-C<130mg/dL第19页，共59页，2023年，2月20日，星期三结束筛查031224364860406080100120140160月LDLCholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀

10mg(n=5006)阿托伐他汀

80mg(n=4995)TNT研究LDL-C的降低LaRosaNEJM2005;352101mg/dl77mg/dl第20页，共59页，2023年，2月20日，星期三TNT

主要终点:首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀第21页，共59页，2023年，2月20日，星期三0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02TNT:致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀第22页，共59页，2023年，2月20日，星期三计划随访5.5年8,888名患者Atorvastatin80mg/daySimvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired)IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件

IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗患者群主要终点主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏

）次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（PROBE）第23页，共59页，2023年，2月20日，星期三0481216012345累积危险(%)时间(年)辛伐他汀立普妥HR,0.89;95%CI,0.78-1.01;P=.07主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏11%

P=0.07PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.第24页，共59页，2023年，2月20日，星期三Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：主要终点各组成的结果第25页，共59页，2023年，2月20日，星期三PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值肌肉安全性肌痛6.44.36.25.70.75肌炎0.40.60.600.64CK>3XUNL2.30.71.91.00.18CK>10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT>3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能异常停药2.02.62.41.60.83第26页，共59页，2023年，2月20日，星期三PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值其它安全性指标出血性卒中0.40.2000.12视网膜不良事件0.40.91.000.48自杀/创伤死亡00001.0因为不良事件停药10.29.49.79.80.99第27页，共59页，2023年，2月20日，星期三

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

第28页，共59页，2023年，2月20日，星期三GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.第29页，共59页，2023年，2月20日，星期三PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”

GAIN研究显示：立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治疗12月后的改变(%)AtorvastatinUsualCare立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL第30页，共59页，2023年，2月20日，星期三ESTABLISH

(EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome)

急性冠脉综合征病人早期他汀治疗强化治疗组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：

降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第31页，共59页，2023年，2月20日，星期三ESTABLISH:立普妥20mg逆转斑块进展6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001立普妥组：LDL-C124.670.0mg/dL对照组：LDL-C123.119.4mg/dL第32页，共59页，2023年，2月20日，星期三REVERSAL试验设计阿托伐他汀80mg入选患者冠心病患者655患者普伐他汀40mg18个月IVUSIVUS阳性对照第33页，共59页，2023年，2月20日，星期三REVERSAL研究结果：

阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg组： LDL-C，150.279mg/dL普伐他汀40mg组： LDL-C，150.2110mg/dL第34页，共59页，2023年，2月20日，星期三

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

第35页，共59页，2023年，2月20日，星期三对患者进行心血管病危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的冠心病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、有症状的颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第36页，共59页，2023年，2月20日，星期三基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL)危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险

冠心病或其等危症

(10年危险>20%)<100(2.6)可选:<70(1.8)100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考虑选用药物中度高危

2+危险因子

(10年危险10-20%)<130(3.36)可选:<100(2.6)130(3.36)>130(3.36)

100-129(2.6-3.34)考虑选用药物中度危险

2+危险因子

(10年危险<10%)<130(3.36)130(3.36)>160(4.13)低度危险

0-1riskfactor<160(4.13)160(4.13)>190(4.91)

160-189(4.13-4.89):考虑选用药物GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239()内为mmol/L第37页，共59页，2023年，2月20日，星期三现有他汀LDL-C降低30－40％

所需剂量（标准剂量）*药物剂量，mg/日LDL降低，％阿托伐他汀10†

39洛伐他汀40†

31普伐他汀40†

34辛伐他汀20－40†

35－41氟伐他汀40－8025－35*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6％。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第38页，共59页，2023年，2月20日，星期三强化降脂的疗程短期用药?长期坚持？第39页，共59页，2023年，2月20日，星期三长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:142358项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多第40页，共59页，2023年，2月20日，星期三

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

第41页，共59页，2023年，2月20日，星期三流行病学：血胆固醇与缺血性脑卒中相关大规模他汀类临床试验证实：降胆固醇治疗减少缺血性脑卒中发生,而不增加脑出血SPARCL研究表明：强化降脂对非冠心病卒中患者的再发出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的第42页，共59页，2023年，2月20日，星期三流行病学：胆固醇和脑卒中危险IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

第43页，共59页，2023年，2月20日，星期三缺血性与出血性卒中：发生率和死亡率大部分卒中为缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中88%12%发生率8-12%36-37%010203040卒中后30天死亡率(%)死亡率AmericanHeartAssociationHeartDiseaseandStrokeStatistics—2005Update第44页，共59页，2023年，2月20日，星期三流行病学（中国）：LDL-C水平与主要心血管事件风险的相关性

第45页，共59页，2023年，2月20日，星期三1.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55LDL-C降低百分比(%)AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.Oddsratios,non–log-scale循证医学：脑卒中风险与LDL-C降低幅度的关系LDL-C每降低10％，脑卒中危险降低15.6%SmallTrialsGREACECARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMIRACL第46页，共59页，2023年，2月20日，星期三心脏保护研究（HPS）

辛伐他汀40mg/d可显著降低脑血管事件达24%

*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及脑卒中AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

脑卒中类别所有脑卒中

缺血性

出血性

未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危险性比值和95%可信区间

辛伐他汀

安慰剂

更好

更好第47页，共59页，2023年，2月20日，星期三双盲阶段全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559SPARCL研究设计：

(Stroke

Preventionby

Aggressive

Reductionin

CholesterolLevels)

积极降胆固醇预防卒中再发入选患者n＝4,731主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间第48页，共59页，2023年，2月20日，星期三阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益/风险20％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰剂N＝2366安慰剂N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0％卒中卒中和主要冠脉事件TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559第49页，共59页，2023年，2月20日，星期三阿托伐他汀80mg/天显著降低近期发生过卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险（16％RR，P＝0.03）阿托伐他汀80mg/天同时降低主要冠脉事件（35％RR，P＝0.003）、冠心病事件（42％RR，P<0.001）和血管重建术（45％RR，P<0.001）虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的阿托伐他汀80mg/天耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发生率低SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559结论第50页，共59页，2023年，2月20日，星期三美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。因为他汀是目前降低LDL－C最有