初发精分症药物疗效观察

初发精分症药物疗效观察第1页，共45页，2023年，2月20日，星期三背景精神分裂症多在青壮年起病；程持续进展，致残率高，易复发，社会功能损害（3/4）；时点患病率为3‰(2001,浙江)病死率低，致残率高，社会功能损害重→社会和家庭负担↑。第2页，共45页，2023年，2月20日，星期三研究目的探讨抗精神病药物对首发精神分裂症的疗效，优化治疗方案，减少病残率和减轻疾病负担。探讨抗精神病药物对首发精神分裂症的神经生化及神经心理的影响。探索抗精神病药物及社会心理因素与精神分裂症后抑郁的关系。了解精神分裂症后抑郁临床的特点、发病机制，为精神分裂症合理治疗提供科学依据。

第3页，共45页，2023年，2月20日，星期三研究对象年龄18-35岁，男女不限（住院）；初中及以上文化程度。第4页，共45页，2023年，2月20日，星期三精神分裂症诊断标准(DSM-Ⅳ)A、特征性症状：在一个月内至少存在以下两种症状：妄想幻觉言语紊乱（经常言语离题或言语不连贯）明显的行为紊乱或紧张性行为阴性症状即情感平淡、言语贫乏或意志减退注：如果妄想是怪异的幻觉中听到对本人的行为或思想作实时评论或者两个或多个声音相互交谈，则一种症状即可第5页，共45页，2023年，2月20日，星期三精神分裂症诊断标准B、社交、职业功能失调：从起病以来大部分时间内，一个或多个主要功能方面，如：工作、人际关系或自我照料功能明显低于病前已达到的水平。C、持续时间：症状连续存在至少六个月，这六个月必须包括至少一月(如果得到有效治疗，可少于一个月)符合A项标准（即活动期症状），并且可以包括前驱期症状或残留期症状，在前驱期或残留期可能仅有阴性症状，或A项标准中的两项或两种以上减弱形式的症状第6页，共45页，2023年，2月20日，星期三精神分裂症诊断标准D、排除分裂情感性障碍和心境障碍：（1）在活动期没有重性抑郁发作、躁狂发作或混合发作或（2）随在活动期有心境障碍发作，但总时间较活动期或残留期总时间为短。E、排除物质滥用、躯体情况：精神症状不是物质或躯体情况的直接生理效应所致。F、与全面发育障碍的关系：如果有孤独症或其它发育性障碍，则只有存在至少一个月突出的幻觉或妄想时诊断。第7页，共45页，2023年，2月20日，星期三入组标准年龄18-35岁，男女不限；符合DSM－Ⅳ精神分裂症诊断标准；有足够的视听水平以完成研究必须的检查；初中以上文化程度。第8页，共45页，2023年，2月20日，星期三排除标准1）排除妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者2）排除癫痫患者、急性脑血管意外的患者3）排除患严重神经、心、肝、肾、内分泌、血液系统等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病的患者4）排除器质性精神障碍及精神发育迟滞5）排除酒精及药物依赖6）排除有严重自杀观念和行为，不宜以药物治疗患者第9页，共45页，2023年，2月20日，星期三中断治疗标准1）患者依从性差，不能按医嘱服药或不愿遵医嘱服药；2）疗效不佳，需要中断用药治疗者3）患者发生严重不良事件，需要中断用药者4）失访（未能按期前来就诊观察者且不能进行其他方式的随访）第10页，共45页，2023年，2月20日，星期三研究设计多中心、开放、随机、前瞻性研究临床研究观察时间：2年预计纳入患者例数：约1800例第11页，共45页，2023年，2月20日，星期三研究分组（1）氯氮平（2）再普乐组；（3）维思通组；（4）维思通口服液组；（5）思瑞康组；（6）维思通针剂。注明：氯氮平、再普乐、维思通、维思通口服液、思瑞康等5组，每个单位每种药物各40例,计200例，9单位共计1800例；

另：维思通针剂约100例，各单位可根据实际情况入组；合计1900例。

第12页，共45页，2023年，2月20日，星期三主要观察项目（一）1）一般情况，人口学资料（自制）；2）心理测定：汉密顿抑郁量表（HAMD）、生活事件量表、社会支持评定量表、特质应对方式问卷、自杀态度文卷（QSA）、自杀意念自评量表；神经心理测验：Wisconsin卡片分类测验(WCST)、韦氏记忆量表（WMS）、STROOP色词测验、连线测验B和持续操作测验（CPT）第13页，共45页，2023年，2月20日，星期三主要观察项目（二）3）精神病症状评定量表包括：简明精神病症状量表（BPRS）阳性与阴性症状量表（PANSS），副反应量表（TESS），临床总体印象量表CGI，锥体外系不良反应量表(ESRS)；4）辅助检查：心电图、脑电图、生化全套、甲状腺功能，ACTH+F（8AM，4PM）性激素全套。NE、5-HT。第14页，共45页，2023年，2月20日，星期三实验方法（一）1)0、4、8、16、24、32、40、48、72、96周评定：阳性与阴性症状量表、副反应量表，临床总体印象严重程度量表、锥体外系不良反应量表，汉密顿抑郁量表。2）0、8周同时记录Wisconsin卡片分类测验(WCST)、韦氏记忆量表（WMS）、STROOP色词测验、连线测验B和持续操作测验（CPT）。（0周：尽量在入组后一周内完成，个别有困难的不能超过2周）第15页，共45页，2023年，2月20日，星期三实验方法（二）3)0、48周同时填写自评量表：生活事件量表、社会支持评定量表、应对方式问卷。4)8、48周同时填写应对方式问卷及自杀态度问卷5）48、96周，填写经济学问卷（自制）及健康状况调查问卷第16页，共45页，2023年，2月20日，星期三实验方法（三）6)0、4周实验室检查：生化全套、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、性激素全套，NE、5－HT、HVA（随机抽取病例，各单位抽血经初步处理后，标本冰箱保存统一送浙一实验室检测）第17页，共45页，2023年，2月20日，星期三首发精神分裂症治疗方案第18页，共45页，2023年，2月20日，星期三精分后抑郁入组标准HAMD≧17分，50％≦BPRS减分率≦75％纳入研究对象。对入组后的研究对象进行为期2月的治疗和观察。第19页，共45页，2023年，2月20日，星期三精分后抑郁分组随机将精分后抑郁患者分为药物治疗组和非药物治疗组

药物治疗组，当HAMD减分率>75%，或HAMD﹤7分视为临床治愈，将这些患者再随机分为2组。一组巩固治疗16周后停药;一组持续药物治疗。当非药物治疗组患者HAMD﹥24时，进入药物组治疗。

第20页，共45页，2023年，2月20日，星期三治疗方案药物选择:喜普妙、怡诺思首选喜普妙治疗，治疗无效,换用怡诺思，再无效，列为难治性。第二周、第四周效果不明显可根据病情适当增加药量，最大剂量不能超过推荐剂量第21页，共45页，2023年，2月20日，星期三观察指标治疗前后观察指标（如有重复，可合并）精分后抑郁患者入组后2天内完成WSCT，WCST，STROOP，CPT，连线测验B。每4周评定汉密顿抑郁量（HAMD）、CDSS简明精神病评定量表（BPRS），阳性与阴性症状量表（PANSS），副反应量（TESS），临床总体印象量表CGI，锥体外系不良反应量表(ESRS)，共评定4次后按精神分裂症随访方案随访第22页，共45页，2023年，2月20日，星期三对中断研究患者的追踪对于中断研究患者，应详细记录时间、原因，性质及严重性第23页，共45页，2023年，2月20日，星期三病例报告表说明CRF表格分两部分，共78页，报告表中所有项目均需及时填写。本手册分两部分，一部分为药物疗效观察手册，另一部分为精神分裂症后抑郁观察手册，两者配套使用。（如患者符合精神分裂症后抑郁，即按照精神分裂症后抑郁研究方案进行，填写精神分裂症后抑郁观察手册，患者的编号请研究者填写，编号跟精神分裂症入组时一致，研究完成后与精神分裂症病例报告一起保存）第24页，共45页，2023年，2月20日，星期三病例报告表说明研究者在自己填写的表格上签名以示对自己所填写的数据负责。研究单位编号：浙江大学医学院附属第一医院、浙江省立同德医院、湖州市第三人民医院、绍兴市第七人民医院、宁波康宁医院、温州康宁医院、嘉兴康慈医院、丽水市第二人民医院、台州市第二人民医院编号依次为01、02、03、04、05、06、07、08、09。

医师手册附2007年及2008年日历，请对照日期告知患者下次随访时间第25页，共45页，2023年，2月20日，星期三研究中使用的标准：BPRS减分率（各占25％）；分为4级，无效，好转，显效，痊愈。HAMD减分率（各占25％）；分为4级，无效，好转，显效，痊愈。精分后抑郁；50%<BPRS减分率<75%伴HAMD>17或CDSS>6。第26页，共45页，2023年，2月20日，星期三精神分裂症换药方案方案1：a维思通、再普乐、思瑞康药物使用无效或出现严重副作用，随机更换维思通片、再普乐、思瑞康中另一种；b氯氮平无效：更换维思通片、再普乐、思瑞康；方案2：除氯氮平外，其余药物换药后治疗无效更换氯氮平

（说明：再次无效，各单位根据情况处理，但应详细记录处理方法，以后评估仍原方案进行。）

第27页，共45页，2023年，2月20日，星期三首发精神分裂症氯氮平利培酮片利培酮口服液再普乐喹硫平入组前完善各项检查（项目1）精分后抑郁（标准2，项目3）非精分后抑郁（项目3）抗抑郁治疗（方案3）不加抗抑郁药严重副作用或无效：换药（标准1）（方案1）有效（标准3）无效：换药（方案4）巩固16周后停用HAMD﹥24继续观察精神症状及副作用评定（每8周，项目2）继续治疗数据整理、两年随访观察完成，统计成文精神症状及副作用评定（每24周，项目2）第二年第一年痊愈，随机分两组（每4周，标准4）4周后评定（项目2）有效第8周评定（项目2）有效无效：换药（标准1）（方案2）第28页，共45页，2023年，2月20日，星期三进度安排2007年4月－2007年5月收集病例，作为期2年的观察，观察结束时间为2009年5月31日。2008年6月，做第一阶段总结，撰写阶段论文。2009年6月－2009年7月，完成数据的整理和统计工作。2009年7月－2009年12月，完成所有的论文写作及总结。。第29页，共45页，2023年，2月20日，星期三不良事件记录（1）在基线时，记录治疗躯体疾病或精神障碍的药物应用后出现的不良事件如存在换药，请记录原来药物不良事件的发生情况在随后的每次访谈中，记录出现的不良事件严重不良事件应及时向单位质控员报告，由质控员向项目负债人报告。第30页，共45页，2023年，2月20日，星期三不良事件记录（2）描述：建议尽量使用规范化医学术语描述症状、体征等填写已知的诊断；病人提及该不良事件的时间：在第几次访谈时出现及缓解时间严重度：请判断该项不良事件的严重程度处理及转归相关性：是否与用药相关怀疑药物是否上报为SAE(SeriousAdverseEvent)第31页，共45页，2023年，2月20日，星期三病例观察表（CRF）填表说明（1）病例报告表填写应字迹工整，清晰，勿潦草。所有表格和项目均需填写。表中凡有“”的项，请在符合的方框内打“”。第32页，共45页，2023年，2月20日，星期三填写错误更正表格中任何填写错误不要擦除或涂黑，如有填写错误发生，将错误处划上“―“；可在错误处上方书写正确内容或选择正确项。对于任何修改，修改者都请签名并加注日期。如：10mg10mg20mg

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病例观察表（CRF）填表说明（2）第33页，共45页，2023年，2月20日，星期三病例观察表（CRF）

填表说明（3）尽量不要在CRF上书写医学缩写或代号例如：UTI－－UrinaryTractInfection

填写合并用药时请尽量给出药物的通用名称，避免使用商品名和缩略语对于不良事件如能给出诊断，请填诊断，不要只填写症状如：“咳嗽、流涕”－－“上呼吸道感染”对适应症及不良事件请尽量采用专业医学术语第34页，共45页，2023年，2月20日，星期三病例观察表（CRF）

填表说明（4）不良事件记录均基于患者主动诉说的情况，请研究者避免做任何暗示性提问如：“是否服药后出现头晕、乏力等情况。”患者主动诉说的不良感受，应该在以后的各次访谈中特别注意追问症状变化情况如中途有访谈缺失情况或患者提前退出观察，请在缺漏的访谈观察栏内注明脱落及脱落原因。第35页，共45页，2023年，2月20日，星期三原始记录是重要的临床研究文件原始记录包括医疗病历（门诊及住院）理化检验报告单、量表评定结果方案中规定的记录在CRF上的数据原始记录的形式：书面的和电子的原始记录第36页，共45页，2023年，2月20日，星期三医疗病历中的关键信息受试者身份（姓名、出生日期、性别，联系方式等）受试者资格：病史、体格检查和确定的诊断（以支持入选和排除标准）如果受试者符合条件入组，请注明受试者符合条件，可入组试验与病人讨论试验并获得知情同意的日期复诊日期、脱落原因、合并用药信息、不良事件第37页，共45页，2023年，2月20日，星期三上市药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，该反应与药品应有因果关系。药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)第38页，共45页，2023年，2月20日，星期三药品不良事件(AdverseEvents,AE)定义：病人或临床试验受试者在治疗过程中发生的任何不利的医疗事件,该事件并非一定与该药的使用有因果关系.AE可以是任何不利的和非预期的症状、体征、实验室检测异常、或疾病，暂时与药品的使用相关连，不论是否与药品有真正的相关性。ICH-GCP1.2第39页，共45页，2023年，2月20日，星期三

不良事件的严重程度评价轻度:一过性症状,不影响患者的日常活动能耐受中度:症状明显,中度影响患者的日常生活仍能耐受重度:相当影响患