三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验PPT演示课件

三阴性转移性乳腺癌的治疗及

我院的临床经验

1主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结概述自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR阴性：IHC检测<1%的肿瘤ER/PR阳性表达HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测-乳腺癌患者中约12-17%为TNBC；非裔和西班牙妇女高发预后差，内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗无效，尚无标准治疗方案HER2-enriched:包含HER2＋及TN型无表达的可能存在激酶突变Basal-like:TN中的~75%基底细胞样：CK5/6/17>50%P53突变高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突变Claudin-low:均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-like乳腺上皮细胞分化过程

与乳腺癌分子分型的可能关系TNBCBasal-likeBRCA1NormallikeTNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminalTNBCVSNon-TNBCTNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者相近ATNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结TNBC的主要治疗手段化疗：TNBC对化疗敏感，但PFS,OS差铂类紫杉类吉西他滨靶向治疗DNA损伤修复药物:PARP抑制剂等抗EGFR抗体抗血管生成剂雄激素受体拮抗剂铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感P<0.005IC50:抑制50%细胞生长的浓度顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株(HCC1937)的疗效敏感，是无此缺陷细胞株的2-3倍小样本临床研究证实，在BRCA1突变的转移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，顺铂单药的总体反应率达72%，cCR达47%(7/15)GP方案三、四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS05101520253035100806040200OS(%)时间(月)非三阴性(n=19)

4.3月三阴性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213时间(月)100806040200PFS(%)非三阴性(n=19)

1.7月三阴性(n=17)

5.3月P=0.058主要终点：PFS次要终点：OS入组患者：至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者单中心回顾性研究吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC

研究设计多中心随机化Ⅲ期研究吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC*)q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层

一线

二/三线

主要终点：OS,PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学疾病进展后允许交叉至GCI组与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS

(ITT人群)探索性分析：

二/三线ITT人群GCI组有潜在获益研究结论根据预设标准，GC联合Iniparib未能延长PFS或OS96%的GC组患者交叉至GCI组并接受了中位2个周期的治疗

根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明二、三线人群的疗效有潜在获益

有待进一步研究确认GCI组安全性得到确认，不良反应与GC组相当主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结Ⅲ期试验CBCSG006：GPvsGT主要终点：PFS次要终点：ORR

紫杉醇175mg/m2(3hr)吉西他滨1250mg/m2

GT组(每周期21天)

GP组(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他滨1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他滨1250mg/m2随机均行常规紫杉醇的预处理18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗>6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价240例患者入组，236至少接受了一次化疗GPvsGT疗效ORR(67.9%vs.50.4%,P=0.008)PFS(median227vs.184days,P=0.015)OS(median672vs.556days,P=0.661)

不良反应GP更多恶心，呕吐，纳差，便秘，低镁，低钾，低血红蛋白，低血小板GT更多脱发和外周神经毒性摘要前期的II期试验：GP单臂非盲，单中心，II期临床研究主要终点：PFS计划目标样本量64例，基于以下假设：顺铂联合吉西他滨PFS优于单用顺铂次要终点：OS、毒性2007.9-2010.6N=6418-75岁病理学确认为转移性三阴性乳腺癌(ER-/PR-/HER-2-)无化疗史局部复发且无法手术切除者肝、肾功能良好预计生存期≥3个月可评估/可测量病灶ECOGPS≤1顺铂(IV)25mg/m2，第1-3天+吉西他滨(IV)第1天和第8天21天为一周期，共治疗8周期治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性基线特征#有肝肺转移的无症状性脑转移研究结果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860时间(月)PFS中位PFS：7.2个月95%CI：5.6-8.9中位治疗周期：6(2-8)中位随访时间(月)：42(22-54)研究结果：OS中位治疗周期：6(2-8)中位随访时间(月)：42(22-54)时间(月)OS中位OS：19.1月95%CI：12.4-25.81.00.80.60.40.20.001224364860研究结果：肿瘤缓解情况中位治疗周期：6(2-8)中位随访时间(月)：42(22-54)亚组分析预后分子亚型：纳入37例(57.8%)有组织记录的患者在患者中未检测到BRCA1/2基因突变，BRCA1/2状态不纳入后续的相关分析中亚组分析结果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860BLBC亚型非BLBC亚型时间(月)PFSLog-rankP

＜0.01COXP

＜0.01亚组分析结果：OS1.00.80.60.40.20.001224364860非BLBC亚型BLBC亚型时间(月)OSLog-rankP=0.04COXP=0.04单变量分析#从诊断到复发的间期*对37例(58%)有记录患者的组织进行分析多变量分析#从诊断到复发的间期*对37例(58%)有记录患者的组织进行分析BLBC亚型与达到缓解是PFS与OS获益的独立预测因素常见不良事件研究结论：顺铂联合吉西他滨一线治疗mTNBC患者，特别是BLBC亚型患者，疗效显著并且耐受性良好Arm

AArm

BArm

A：多西紫杉醇+顺铂多西紫杉醇75mg/m2，D1顺铂75mg/m2，D1Arm

B：多西紫杉醇+顺铂

+中剂量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1顺铂75mg/m2，D1中剂量PPI160mg，D-3,-2,-1qwArm

C：多西紫杉醇+顺铂+高剂量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1顺铂75mg/m2，D1高剂量PPI200mg，D-3,-2,-1qwArm

CTP联合PPI的II期随机试验A:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere9.7monthsand8.7monthsrespectively.(HR0.626,95%CI0.394-0.995,p=0.045).

B:Kaplan-MeiercurveforOverallsurvival(OS)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianOSinpatientswithorwithoutESOMwere29.9monthsand19.2monthsrespectively.(HR0.634,95%CI0.373-1.079,p=0.090).C:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inmetastaticTNBCpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere10.7monthsand5.8monthsrespectively.(HR0.020,95%CI0.048-0.772,p=0.011).

ABX125mg/m²，30min，ivgtt，d1,8,15

DDP75mg/m²

，120min，ivgtt，d1（水化3天）q28dABX联合DDP治疗MBC的II期临床试验

疗效（n=73）阿帕替尼治疗转移性TNBC全国多中心II期研究

组长单位复旦大学附属肿瘤医院参加单位02中国医学科学院肿瘤医院03中国人民解放军三〇七医院04天津市肿瘤医院05浙江省肿瘤医院06中山大学附属肿瘤医院07哈尔滨医科大学附属第三医院08江苏省肿瘤医院09安徽医科大学第一附属医院10汕头大学医学院肿瘤医院小分子VEGFR抑制剂（1.1类新药）PTK787的衍生化合物化学名：甲磺酸N-[4-(氰基环戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477甲磺酸阿帕替尼39已经完成的单中心IIa期（750mg/d-25例）：探索阿帕替尼治疗mTNBC的安全性和推荐多中心起始剂量——8PR和9SD——84%的患者发生给药中断，68%的患者减量——发生9例DLT，3例SAE（2例可能与药物有关的死亡）多中心IIb期（500mg/d定为初始剂量-59例）：主要终点：PFS次要终点：ORR、CBR、OS、安全性、标志物探索主要入组标准1.18岁～70岁的女性；2.