产科合理用药总论任静

产科合理用药总论任静第1页，共49页，2023年，2月20日，星期三妊娠期、哺乳期是个特殊的生理期，各系统及器官均有明显的适应性改变。药物在母体中发生的药代动力学和药效也会与非孕期有明显差异。有些药物还可通过胎盘屏障，对胚胎及胎儿、新生儿产生不良影响。。妊娠期哺乳期要合理用药概论第2页，共49页，2023年，2月20日，星期三1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.大部分妇女要等到月经过期才知道妊娠，但此时受精卵已经进入胚胎期，因此在不知觉中对早期胚胎造成忽略性伤害。妊娠期用药问题越来越受到重视第3页，共49页，2023年，2月20日，星期三典型事例（Ⅰ）Thalidomide反应停：镇静、安眠、妊娠呕吐。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。“孕妇的理想选择”（当时的广告语）反应停在欧州、亚洲、非洲、澳洲、南美洲等医生给予大量处方给孕妇治疗妊娠呕吐。每月销量达到1吨。第4页，共49页，2023年，2月20日，星期三恐怖的副作用陆续发现1万到1.2万名母亲服用反应停导致出生缺陷的婴儿（海豹肢畸形儿）近4000名患儿不到一岁夭折。在1998年7月16日美国FDA批准沙利度胺治疗麻风病的皮肤损害第5页，共49页，2023年，2月20日，星期三典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌1971年FDA禁止使用。第6页，共49页，2023年，2月20日，星期三目前存在的问题孕期患病不肯用药，延误病情孕期患病需用药，药物选择不合理第7页，共49页，2023年，2月20日，星期三第一节妊娠期药代动力学特点

第8页，共49页，2023年，2月20日，星期三妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收减慢，峰值推后、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。妊娠期心排出量增加30%，肺通气加大，肺容量增加，这一变化可促进吸入性药物如麻醉气体在肺部的吸收。第9页，共49页，2023年，2月20日，星期三妊娠期孕妇血容量约增加约50％，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，体液总量平均增加8L，故妊娠期药物分布容积明显增加。

妊娠期药物的分布第10页，共49页，2023年，2月20日，星期三药物与蛋白结合妊娠期生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加使血浆白蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。第11页，共49页，2023年，2月20日，星期三

妊娠期药物的代谢妊娠期由于激素分泌改变，药物代谢无疑受到影响，比较复杂，不同药物可能产生不同效果，目前尚无定论。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠（D）等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。第12页，共49页，2023年，2月20日，星期三13妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，从肾排出的过程加快，药物半衰期变短。妊娠晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。孕妇侧卧位以促进药物排泄。2023/4/2第13页，共49页，2023年，2月20日，星期三

二、孕期用药情况调查发现：97%在孕期服用医生开的处方药第14页，共49页，2023年，2月20日，星期三调查发现：2/3服用了自己买的非处方药。第15页，共49页，2023年，2月20日，星期三

妊娠分期（安全期、高敏期、中敏期、低敏期）安全期：一般而言，服药时间发生在孕3周(停经3周)以内，称为安全期。由于此时囊胚细胞数量较少，一旦受到有害物质的影响，细胞损伤则难以修复，不可避免地会造成自然流产。此时服药不必为生畸形儿担忧。若无任何流产征象，一般表示药物未对胚胎造成影响，可以继续妊娠。第16页，共49页，2023年，2月20日，星期三高敏期：孕3周至8周内称高敏期。此时胚胎对于药物的影响最为敏感，致畸药物可产生致畸作用，但不一定引起自然流产。此时应根据药物毒副作用的大小及有关症状加以判断，若出现与此有关的阴道出血，不宜盲目保胎，应考虑中止妊娠。第17页，共49页，2023年，2月20日，星期三中敏期：孕8周至孕4～5个月称为中敏期，此时是胎儿各器官进一步发育成熟的时期，对于药物的毒副作用较为敏感，但多数不引起自然流产，致畸程度也难以预测。此时是否中止妊娠应根据药物的毒副作用大小等因素全面考虑，权衡利弊后再作决定。继续妊娠者应在妊娠中、晚期作羊水、B超等检查，若是发现胎儿异常应予引产；若是染色体异常或先天性代谢异常，应视病情轻重及预后，或及早终止妊娠，或予以宫内治疗。第18页，共49页，2023年，2月20日，星期三低敏期：孕5个月以上称低敏期。此时胎儿各脏器基本已经发育，对药物的敏感性较低，用药后不常出现明显畸形，但可出现程度不一的发育异常或局限性损害。如眠尔通（甲丙氨酯）引起胎儿生长发育迟缓，苯巴比妥引起脑损伤，链霉素、奎尼丁引起耳聋等。此时服药必须十分慎重。第19页，共49页，2023年，2月20日，星期三三、妊娠期用药基本原则明确诊断和用药指征权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药.1.是否用药？第20页，共49页，2023年，2月20日，星期三2.如何用药？a.尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物

b.采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间c.单药有效的避免联合用药.d.有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药.第21页，共49页，2023年，2月20日，星期三e.若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。

f.尽量避免使用孕妇自用偏方、秘方。

第22页，共49页，2023年，2月20日，星期三g.中成药的说明书大多比较简单，许多说明书中未设孕妇用药注意事项,因孕妇用药的利弊难以权衡，应谨慎用药，确保用药安全。根据《中药学》中对于中药的分类，孕妇在选择中药时有慎用和禁用两种情况：慎用药物包括桃仁、红花、牛膝、大黄、附子、肉桂、干姜、木通等；具有活血破气的作用，比如桃仁、红花，可使孕妇血循环加快，胎气不固最终流产；禁用药物包括巴豆、牵牛、大戟、商陆、麝香等。这些中药中有些具有较强的毒性，比如附子、肉桂；属于芳香走窜药物，如麝香、草果、丁香、降香等，多辛温走窜，容易发生堕胎。在怀孕期间，孕妇不能随意使用中药，其中有的药物可导致盆腔及子宫充血，刺激子宫收缩，容易引起流产，有的药物对胎儿生长不利。第23页，共49页，2023年，2月20日，星期三第二节妊娠期药物安全性分级妊娠期孕妇用药的药品安全性分类有好几种办法，其中美国食品和药物管理局FDA——全球药物审查最严格的机构之一，制订的标准，涵义明确、科学客观，所以广为各国医生所接受，将药品的安全性分为A、B、C、D和X五类，有些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。现将五个等级分类标准叙述如下：A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿产生危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危险性的证据），可能对胎儿的影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有不良反应，这不良反应并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性证据）。第24页，共49页，2023年，2月20日，星期三C级：在动物的研究证明它对胎儿的不良反应（致畸或杀死胚胎），但未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需要用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。X级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人和动物是有危害性的。在孕妇应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。第25页，共49页，2023年，2月20日，星期三A、B级药物，对胎儿无危害或副作用不大，孕期一般可安全使用，如维生素B6、叶酸为A级。但如加大剂量也可能产生危害，如孕妇长期服用大剂量维生素B6可致新生儿畸形和维生素B6依赖症；大量服用维生素D可致胎儿高钙血症和智能发育迟缓。一些抗生素（如青霉素族、头孢类）B级等。C、D级药物，对胎儿有危害（致畸或流产）但对孕妇有益，需权衡利弊后慎用。如一些抗生素、激素类药物。X级，对胎儿有危害，对孕妇无益，此类为孕期禁用药，如抗癌药物，性激素（雌激素、合成孕激素）等。第26页，共49页，2023年，2月20日，星期三27胎儿药物治疗学为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常。给孕妇应用肾上腺皮质激素，促胎肺成熟，防治肺透明膜病或呼吸窘迫综合征等。2023/4/2第27页，共49页，2023年，2月20日，星期三妊娠期胎儿的药物代谢特点1、胎儿的肺循环尚未建立,到达肺部的药量很少。2、胎儿的肾血流量较丰富，到达胎儿肾脏的药量较多并随胎儿的尿液排到羊膜腔中。3、胎儿血脑屏障的渗透性较高，药物易在脑中聚积。4、胎儿肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类，对药物的解毒功能不足，易造成药物蓄积中毒。第28页，共49页，2023年，2月20日，星期三调查发现：孕妇平均每人用药3种～4种。最常用的药物：抗生素解热镇痛药第29页，共49页，2023年，2月20日，星期三

大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素族 Penicillins B头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药)呋喃妥英 Nitrofurantoin B甲硝唑 Metronidazole B妊娠期合理用药第30页，共49页，2023年，2月20日，星期三

硝咪唑类药甲硝唑、替硝唑、奥硝唑能通过胎盘屏障，有神经毒性，故忌用于早孕期。甲硝唑为妇产科常用药物之一，其属于B级药物。但对妊娠早期使用该药有争议。

2004中华医学会、中华医院管理学会等组织有关专家制订了《抗菌药物临床应用指导原则》，其中指出，甲硝唑在妊娠早期(3个月内)避免应用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳第31页，共49页，2023年，2月20日，星期三链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；（所有氨基糖苷类都有耳毒性，前庭神经的损害：各药的发生率依次为：卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素；耳蜗神经的损害，各药的发生率依次为：卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素）氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视第32页，共49页，2023年，2月20日，星期三灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药第33页，共49页，2023年，2月20日，星期三34滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定，对妊娠子宫有兴奋作用，应禁用，；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药2023/4/2第34页，共49页，2023年，2月20日，星期三强心和抗心律失常药大多数安全。1.洋地黄能通过胎盘，未见有对胎儿不良影响的报道。2.近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。第35页，共49页，2023年，2月20日，星期三抗高血压药1.普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；阿替洛尔、美托洛尔尚缺资料。2.卡托普利在动物中有杀胚作用，孕期应用有致畸或致胎儿生长迟缓作用，不用。3.硝苯地平及肼屈嗪属C类药物，孕期慎用。4.中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用。5.噻嗪类为D类，不用。

第36页，共49页，2023年，2月20日，星期三

降血糖药1.胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。胰岛素为B类药,安全性大,不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2.甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药，禁用。第二代磺酰脲类口服降血糖药缺乏临床资料，禁用。第37页，共49页，2023年，2月20日，星期三

雄激素对发育中女性胎儿雄性化

孕前13周服用可引起唇裂或腭裂

曾报道“丹那唑（安宫唑）——微弱雄激素作用，有上述作用。第38页，共49页，2023年，2月20日，星期三女性外阴男性化阴蒂肥大第39页，共49页，2023年，2月20日，星期三Jick等首次报道应用杀精子剂避孕可使后代畸形危险升高。

462例孕妇前4个月应用杀精子剂，438例在末次月经前1月使用，结果23例婴儿畸形，占5%，对照组4.5%，无显著差异。

Linn等对12440例孕妇研究：避孕方法与致畸率无明显联系。

美科学调查局研究：无论孕前、后使用杀精子剂与致畸无明显相关。杀精子剂第40页，共49页，2023年，2月20日，星期三癫痫患者孕期服用，胎儿致畸率增加一倍。

主要腭裂、唇裂、先心病。

原因除药物外，疾病本身、基因转位等。抗惊厥药第41页，共49页，2023年，2月20日，星期三研究：孕3月前服用过锂制剂217例孕妇，25例出现畸

形，占11.5%，18例心血管异常，6例为罕见的

obstein异常（肾小管上皮变性坏死），正常人

群发生率1/20000。

建议：孕期锂制剂治疗应改变，以免胎儿受损。

锂制剂第42页，共49页，2023年，2月20日，星期三

哺乳期临床合理用药必须重视哺乳期用药第43页，共49页，2023年，2月20日，星期三（1）乳汁的脂肪含量高于血浆，因此脂溶性较高的药物易穿透生物膜进入乳汁。（2）药物分子越小，越容易转运；分子量小于200D，乳汁中的药物浓度越接近哺乳期妇女体内的血药浓度。（3）哺乳期妇女体内的游离药物浓度越高，则药物分子向低浓度区域的被动扩散就越容易。（4）哺乳期妇女服药剂量大小和疗程长短，直接关系到乳汁中的药物浓度。（5）正常乳汁的PH低于血浆，分子质量小、脂溶性高而又呈弱碱性的药物，在乳汁中含量较高药物的乳汁分泌第44页，共49页，2023年，2月20日，星期三药物乳母血浆药物浓度（μg/ml）乳汁药物浓度（μg/ml）乳儿血药浓度（μg/ml）青霉素60-1205-350.2-1（浓度差异显著）氨苄青霉素20-355-100.5-1（浓度差异显著）苯巴比妥20-5020-5010-20（浓度差异不显著）安定0.5-1.50.2-10.2-0.8（浓度差异不显著）红霉素5-2020-5010-20（乳汁高于母血）乳汁和婴儿体内的药物浓度由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。第45页，共49页，2023年，2月20日，星期三药物名称对乳儿及乳汁分泌的影响溴隐亭抑制乳汁分泌可卡因可卡因中毒异烟肼乳儿中毒性肝炎环磷酰胺抑制免疫功能可能致癌丙硫氧嘧啶抑制乳儿甲状腺功能四环素类使婴儿牙齿黄染阿司匹林影响乳儿血小板功能，皮疹