高等药物化学光学异构

高等药物化学光学异构第一页，共六十七页，2022年，8月28日1实验事实及其解释生物活性物质的立体选择性进行体内活性研究时，所观察到的两种对映体的作用不同，不一定是配体和受体间结合好坏的直接反映，还必须考虑到提体内的药代动力学也可以导致活性的差异。因此要慎重作出评价。第二页，共六十七页，2022年，8月28日对映体间的亲和能力的差异对映体间活性或亲和力的差异.doc第三页，共六十七页，2022年，8月28日三点结合模型第四页，共六十七页，2022年，8月28日第五页，共六十七页，2022年，8月28日立体选择比立体选择性定义为：立体选择性是酶或者其他生物大分子或大分子结构对一种异构体的亲和力与另一种的亲和力的差异。第六页，共六十七页，2022年，8月28日Lehmann将其用数学公式表示：把结合较好的异构体（En）与较差的异构体的活性优劣比（Dis），即优劣亲和比（eudismicaffinityquotient）优劣指数（eudismicindex，EI）：log亲和力Eu-log亲和力Dis第七页，共六十七页，2022年，8月28日对同一系列激动剂或拮抗剂，方程式为：EI=a+blog（Affin）*Eu其中：a为常数；b为优劣比（亲和力Eu/亲和力Dis）准确表示了立体选择性第八页，共六十七页，2022年，8月28日当活性为2时，在这种情况只有优异构体起作用而劣异构体并不起作用，手性化合物表现出立体选择性活性比大于2，劣异构体表现为优异构体的拮抗剂，这种情况很少遇见活性比小于2时，两种都有效，选择性低活性比为1：两种异构体等效，无选择性。第九页，共六十七页，2022年，8月28日Pfeiffer规则1956年Pfeiffer提出了一种经验规则：活性高的一对异构体常常比活性差的一对异构体的活性比大。换言之，R和S的药效差异越大，则高活性异构体的药效就越强也有例外第十页，共六十七页，2022年，8月28日2光学异构与药效学对映体间的药效与拮抗作用的差异两种外消旋体绝对不是拮抗的如果外消旋体没有一点活性，就没有必要进行两种异构体进行拆分外消旋体的活性通常是两种对映体的平均值，因此，经过拆分外消旋体得到的一种对映体的活性最多只能达到外消旋体的2倍。第十一页，共六十七页，2022年，8月28日两种对映体药理作用的差异第十二页，共六十七页，2022年，8月28日3光学异构与药代动力学异构体对吸收和分布的影响海索巴比妥S异构体比R更容易通过血脑屏障，在大脑内S浓度更高甲基多巴（-）异构体的浓度比（+）的高第十三页，共六十七页，2022年，8月28日对代谢的影响1，两种异构体的代谢差异S-海索巴比妥的代谢是R的2倍在狗体内。苯环上的对位羟基代谢物5-乙基-5苯基乙内酰脲其右旋比左旋多十倍右旋的格鲁米特的羟基化反应发生在羰基的α位，而左旋则发生在乙基侧链的亚甲基上第十四页，共六十七页，2022年，8月28日第十五页，共六十七页，2022年，8月28日2，酶参与的构型翻转布洛芬在体内S，R，消旋没有活性差异，而在体外只有S起作用分离得到的代谢产物都是右旋的因此认为在体内R转化为了S第十六页，共六十七页，2022年，8月28日第十七页，共六十七页，2022年，8月28日对摄取的影响通常没有选择性但有转运蛋白参与时表现出选择性第十八页，共六十七页，2022年，8月28日对排泄的影响排泄动力学是代谢转化动力学的直接反应代谢越快，可以预计其消除越快海索巴比妥：活性较高的+异构体的人体内消除的半衰期是活性较差的-异构体的3倍第十九页，共六十七页，2022年，8月28日4实际考虑的因素1，外消旋体还是对映异构体外消旋体占大约10~15%外消旋体有时可能会更稳定活性更强或者毒性更小或表现出两种异构体性质的优化组合第二十页，共六十七页，2022年，8月28日2，手性转化策略心得安的S异构体说明了这一点这个化合物在以单一异构体给药时，与外消旋体相比生物利用度下降，作用减弱，说明R的存在可能提高S-的利用度氟西汀的外消旋体与优异构体比，情况也一样。第二十一页，共六十七页，2022年，8月28日3，劣异构体代谢成不需要的或者毒性产物司立吉林对映体及其代谢产物的活性.doc第二十二页，共六十七页，2022年，8月28日第二十三页，共六十七页，2022年，8月28日4，去除手性中心第二十四页，共六十七页，2022年，8月28日第二十五页，共六十七页，2022年，8月28日5外消旋体的利用1，如果两种光学异构体有相似的药效或者药代动力学过程，那么拆分就是徒劳的2，外消旋体的活性比单独使用任一对映体的要强。3，有时将光活天然的分子外消旋化更有意义。如麦角胺溶液会外消旋化，所以为保证其稳定性，以外消旋形式使用第二十六页，共六十七页，2022年，8月28日两种对映体均有抗血栓活性第二十七页，共六十七页，2022年，8月28日（R，S）赖氨酸制备的阿司匹林盐，是稳定的白色结晶粉末，可与水互溶但相应的R-或S-赖氨酸盐却不结晶4，劣异构体转化为优异构体第二十八页，共六十七页，2022年，8月28日初步构效关系的研究方法第二十九页，共六十七页，2022年，8月28日1基本方法简化结构法保留相似复杂程度的类似物法引入相关部分增大结构的连接变换法第三十页，共六十七页，2022年，8月28日简化结构法：常用于一些天然来源的先导化合物的改造，又叫剖裂法除去部分官能团结构单元或环如毒扁豆碱的简化第三十一页，共六十七页，2022年，8月28日第三十二页，共六十七页，2022年，8月28日类似物法：保留复杂程度，通常是通过等排体变换或官能团翻转的方式进行第三十三页，共六十七页，2022年，8月28日连续变换法：在分子中增加部分结构。这里包括利用一些片段，将两种不同的药物连接起来（形成非对称孪生药物）或母体药物的对称二聚化形成孪生药物等第三十四页，共六十七页，2022年，8月28日第三十五页，共六十七页，2022年，8月28日2先导化合物的优化方法2.1靶点的部分信息可以得到首先需要确定的是：需要优化的先导化合物，是否可以进行计算机辅助设计。如果已经知道药物的靶点的蛋白的三维结构，就可以将不同的候选分子与把点进行匹配，淘汰体积大明显大的或者尺寸不合适的分子。第三十六页，共六十七页，2022年，8月28日2.2尚未获取靶点的信息2.2.1分子拓扑学法从分子的南侧，北侧西侧东侧和分子中间等来考虑修饰第三十七页，共六十七页，2022年，8月28日第三十八页，共六十七页，2022年，8月28日东侧的修饰：1，吡啶环上的氮原子是否是必需的，是否可以以苯环代替2，吡啶环中的氮原子是否可以移位3，吡啶上的取代基受什么因素的影响，是否可以用不同的官能团取代4，吡啶环是否可以用其他的芳香环取代第三十九页，共六十七页，2022年，8月28日第四十页，共六十七页，2022年，8月28日北侧的修饰：NH基团是否可以CH2代替羰基是否是必须的NH是否可以被取代酰胺基是否可以用其他生物等排体取代第四十一页，共六十七页，2022年，8月28日第四十二页，共六十七页，2022年，8月28日西侧的修饰可考虑苯并部分的切开第四十三页，共六十七页，2022年，8月28日第四十四页，共六十七页，2022年，8月28日第四十五页，共六十七页，2022年，8月28日南侧的修饰哌嗪环的改造：N-甲基是否可以用高级的烃基，芳香基，芳香基取代的烃基取代是否可以高哌嗪，哌啶或开环二胺取代在其环上是否可以再引入其他取代基或桥化是否可被一些生物等排体如胍基等取代第四十六页，共六十七页，2022年，8月28日第四十七页，共六十七页，2022年，8月28日酰胺基的取代羰基是否可以被改造成CH2，是否可以改为碳碳双键是否可以包含在生物等排的张力环中第四十八页，共六十七页，2022年，8月28日第四十九页，共六十七页，2022年，8月28日中部的修饰：开环，缩环，桥环，和改变杂原子的原子种类及数量第五十页，共六十七页，2022年，8月28日第五十一页，共六十七页，2022年，8月28日2.2.2整体研究法同分异构，同系物，插烯物，等排体，官能团，环的改造，立体化学，构象限制，对称，孪生药物等第五十二页，共六十七页，2022年，8月28日第五十三页，共六十七页，2022年，8月28日第五十四页，共六十七页，2022年，8月28日第五十五页，共六十七页，2022年，8月28日3.应用准则一，最小修饰准则优先设计与先导化合物结构相近的类似物，或者进行微小的改变可以通过简单的有机反应实现，如：还原，羟基话，甲基化，乙酰化，拆分，取代基的变化，电子等排等第五十六页，共六十七页，2022年，8月28日第五十七页，共六十七页，2022年，8月28日第五十八页，共六十七页，2022年，8月28日3.2生物学逻辑准则就是如何尽早可能地利用化合物，化合物的生物化学性质以及两者间的关系等已经的关系药效基团，是否模拟天然产物代谢规律第五十九页，共六十七页，2022年，8月28日3.3结构逻辑性准则一旦知道化合物的一些结构参数（如电荷，E，Z型，直立或平伏键的取代基），在药物设计时要考虑这些因素当遇到一个结构未知的酶或受体，一种方法就是对现有的活性化合物进行研究比较，再根据这些结构被相同的靶点识别的情况，从而推测出与活性或选择性相关的重要立体电性参数第六十页，共六十七页，2022年，8月28日第六十一页，共六十七页，2022年，8月28日准则四正确选择取代基选择最佳的取代基考虑电性，立体亲水性等第六十二页，共六十七页，2022年，8月28日准则五易于合成准则

第六十三页，共六十七页，2022年，8月28日准则六去除手性中心准则如果有相同或更高的亲和力的药物。但分子