寇俊杰血管扩张剂治疗心

寇俊杰血管扩张剂治疗心第1页/共39页血管扩张剂的分类静脉扩张剂：硝酸盐类等。扩张小静脉，可使血液重新分布到静脉系统，使回心血量迅速减少，降低心脏前负荷，使肺淤血减轻，从而改善左心衰竭的症状。小动脉扩张剂：如酚妥拉明等。扩张全身小动脉，降低外周阻力，明显降低左室后负荷。随着左室射血阻力降低，心排出量可增高。小动脉和静脉扩张剂：如硝普钠等。因可同时扩张小动脉和小静脉，适用于心脏前后负荷均增高的病人。

第2页/共39页血管扩张剂治疗心力衰竭的机制应用血管扩张剂扩张小动脉和小静脉，阻断心衰时的反馈机制，降低心衰时增高的心脏前后负荷，增加心搏出量，减少心肌耗氧量，减轻肺淤血，改善血流动力学障碍。血管扩张剂的选用应根据病因，心脏解剖改变及外周阻力的大小，特别是血压的变化来决定选用何种制剂。第3页/共39页硝普钠

扩张血管作用最强，以扩张动脉为主，也有扩张静脉作用，既降低前后负荷和外周阻力，也降低中心静脉压，减轻肺淤血，增加心搏出量。静滴后1-3分钟起效，停药后5-15分钟失效。第4页/共39页硝普钠①适应证

A.冠心病、高血压性心脏病合并左心衰；

B.主动脉瓣或二尖瓣关闭不全导致的心衰；

C.急性心肌梗死伴泵功能衰竭；

D.正规强心利尿等治疗仍不能控制者。

②禁忌证

A.低血容量未纠正；

B.单纯瓣膜狭窄所致的心衰；

C.严重肝肾功能障碍者。第5页/共39页硝普钠③用法与用量

通常以50mg溶于5%GS500ml中或50mg加入NS50ml中泵入。初始剂量12.5ug/分钟，每5分钟增加5-10ug,直到疗效出现或有低血压副作用为止。维持量50ug-100ug/分钟。根据血压调整滴速，在用药的开始15分钟内一定要严密监测血压，使血压维持在90-100/60-70mmHg，血压偏低而情况紧急又必须使用硝普钠时可同时滴注小剂量多巴胺(20mg)，具有最佳的协同作用，一般用3-5天。第6页/共39页硝普钠④注意事项

A.

硝普钠对光很敏感，必须避光使用；

B.每次配制的药液应在12小时内滴完；

C.用药应从小剂量开始，逐渐调整到症状和体征改善后逐渐减量，应特别警惕在应用过程中突然停药，以免引起冠状动脉痉挛，急性肺水肿，加重泵功能衰竭或心脏骤停。

D.停药前可口服的血管扩张剂，如ACEI制剂及α-受体阻滞剂加以替代。第7页/共39页硝酸酯类NO供体

NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病cGMP蛋白激酶C(PKC)降低细胞内钙抑制血小板聚集抗血栓第8页/共39页抗缺血抗心衰抗AS抗栓对心血管的有益作用

第9页/共39页对血管的作用特点舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性第10页/共39页α1肾上腺素受体阻滞剂：

乌拉地尔(1)选择性地阻断外周突触后的α1受体，对α2受体没有或极少有阻滞作用，保留了突触前角负反馈机制，所以对心率的影响较非选择性α受体阻滞剂轻。中枢主要激活5羟色胺-1A受体，抑制交感神经反馈，减少去甲肾上腺素的释放，扩张血管起到降压作用且不会引起反射性心动过速。(2)对阻力血管和容量血管的扩张均十分有效，可降低心脏的前后负荷，增加心输出量，改善组织血流灌注，还可逆转左心室肥厚。(3)轻度增加肾血流量，不增加肾素活性，对肾功能无不良影响，有利于肾功能不全患者的使用。第11页/共39页用法除血压明显增高者先用12.5--25mg（半支或1支）乌拉地尔加入10ml生理盐水或葡萄糖溶液中缓慢静推外，一般采用直接静脉点滴，50—100mg（2支或4支）乌拉地尔加入250ml或500ml生理盐水或葡萄糖溶液，滴速为100-400微克/分钟。每日1次或24小时连续应用，疗程一般3—6天，亦可长于6天。观察血压变化，若血压低可配合使用多巴胺。第12页/共39页250mg（10支）加入微量泵中100mg（4支）加入微量泵中

3ml/小时为100微克/分钟

12ml/小时为400微克/分钟微量泵法(重症心衰、难治性高血压)第13页/共39页通用名基因重组人脑钠肽新活素萘西立肽SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发生心力衰竭后人体产生的一种代偿性心脏保护机制基因重组人脑钠肽(Nesiritide)与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构第14页/共39页刺激分泌利钠肽效应受体靶器官

A型受体C型受体B型受体心钠肽脑利钠肽C型利钠肽效应受体血管内皮细胞和平滑肌、心脏、肺、肾脏、肾上腺、中枢神经系统清除受体分布于血管内皮细胞、肺、肾脏效应受体分布于生殖系统参与生殖细胞增殖、胚胎发育心肌伸长心壁张力↑利钠肽系统内部的相互关系第15页/共39页抑制交感神经系统抑制加压素抗肌细胞肥厚增生抑制内皮素血管舒张尿钠排泄抑制RAAS系统抗肥厚增生和纤维化正性心肌松弛作用利钠肽的生物学效应第16页/共39页起效时间15min最大药效时间1hr清除半衰期18min血管内皮细胞上清除受体(C受体)血中内切酶肾脏过滤清除(<2%)本品药效动力学的清除半衰期明显长于药代动力学的清除半衰期(18min)，一般停止输液后药效仍持续2-3小时药代动力学第17页/共39页迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰

维持心脏微环境稳态逆转心脏重塑进程

均衡扩张血管降低前后负荷

利尿排钠降低容量负荷

对抗神经激素的心脏毒作用

无正性肌力和正性心率作用

阻抑心脏纤维化基因表达上调抑制纤维母细胞胶原合成

促进细胞外基质降解全面启动心脏保护

药理作用第18页/共39页PKG-1血管肾脏靶器官中间环节效应均衡扩血管利尿排钠增加肾脏滤过率抗RAAS肾小球肾上腺扩张入球、收缩出球抑制水钠重吸收抑制肾素分泌、醛固酮合成肾小管血管内皮对血管、肾脏及肾上腺的作用第19页/共39页抑制纤维化基因表达抑制胶原合成加速胶原纤维的降解抑制纤维母细胞的增殖分化心肌细胞细胞基质成纤维细胞抗缺血缺氧、细胞保护抗细胞凋亡抑制TGF诱导纤维化基因表达促进MMPs活性调控TIMPs释放自分泌：MEK旁分泌：ERK线粒体膜KATP直接抑制胶原合成作用位点中间环节效应对心脏的作用第20页/共39页VMAC试验FUSION试验PRECEDENT试验INCRUP试验PROACTION与多巴酚丁胺、米力农比较的回顾性队列分析美国ADHERE心衰登记中心及相关报告……BNP的国外临床试验第21页/共39页迅速缓解呼吸困难第22页/共39页缓解呼吸困难及全身症状第23页/共39页全面、迅速、均衡改善血流动力学第24页/共39页改善血流动力学提高心脏功能第25页/共39页尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.中度利尿排钠、对K+及Cr无影响第26页/共39页排尿利钠，减少利尿剂需求量第27页/共39页更适合心衰合并肾功能不全患者第28页/共39页速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)资料来源：Cataliottietal.Circulation.

2004;109:1680-1685肾小球滤过率尿量

尿钠排泄BNP增加速尿的利尿效果第29页/共39页BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度速尿速尿+脑利钠肽BNP抑制速尿对RAAS的激活第30页/共39页适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的失代偿性心力衰竭患者的静脉注射治疗

适应证第31页/共39页静息时或轻微活动时呼吸困难收缩压≥90mmHg，或收缩压≥80mmHg同时外周血管阻力≥1500dyne/sec/cm-5心室充盈压升高≥20mmHg(肺动脉导管置入时)，或根据临床症状体征估计心动过速者心律失常病史，或治疗中出现心律失常者肝肾功能不全应用指证第32页/共39页对脑钠肽中任何一种成分过敏的患者心源性休克或其它原因休克低心脏充盈压患者，如：收缩压<90mmHg无肺动脉充血症状，或收缩压<80mmHg伴有肺动脉充血心脏指数≤2.0L/min/m2,同时外周血管阻力≤1200dyne/sec/cm-5心室充盈压≤12mmHg禁用指证第33页/共39页静脉用药液的配制-1支：100ml输液袋抽取16.7ml溶液弃用（剩余83.3ml），再抽出1.5ml，加入到脑钠肽制剂瓶中；轻轻摇动药瓶，使瓶中所有部位与稀释液接触，保证药物充分溶解；将全部药液回注输液袋，此时药物浓度为6μg/ml。反复翻转输液袋，使药物充分混匀；3支：250ml输液袋中分3次抽取1.5ml，分别注入3个脑利钠肽制剂瓶中；重复上述步骤②和③，获得药物浓度6μg/ml的250ml输液。药液制备第34页/共39页急性期：负荷剂量1.5-2ug/kg静脉推注，维持剂量0.0075-0.015ug/kg/min连续静脉滴注3-7天慢性期：静脉滴注0.0075-0.015ug/kg/min每周1-2次门诊治疗，推荐疗程：12周静脉负荷剂量(mL)=患者体重(kg)÷4

静脉滴注速率(mL/hr)=0.015×患者体重(kg)注：大部分患者静脉滴注期间无需调整剂量！推荐用药方案第35页/共39页急性失代偿性心力衰竭(循环血容量超负荷、呼吸困难伴收缩压>90mmHg)静脉髄袢利尿剂吸氧基因重组人脑钠肽冲击剂量2µg/kg静脉滴注0.01µg/kg/min症状缓解标准口服抗心衰治疗患者自我诊疗教育出院家庭静养初始心衰治疗静脉正性肌力药增加基因重组人脑钠肽给药剂量有创性血流动力学监测机械性辅助设备顽固性心衰治疗疗效不理想*WilliamT,etalPreview