神经生物第六章

神经肽

NEUROPEPTIDES“你”，你的喜悦、悲伤、记忆和抱负，你的本体感觉和自由意志，实际上都只不过是一大群神经细胞及其相关的分子反应而已，正如DewisCarroll书中的爱丽丝（Alice）所说：“You’renothingbutapackofneurons.”

FrancisCrick:theNobelPrizewinningbiologist——《Theastonishinghypothesis:thescientificsearchforthesoul》Themindiswhatthebraindoes心理是大脑活动的产物Themindreflectstheworkingsofthebrain.心理反映了大脑的活动神经肽的分类神经肽的合成神经肽的释放神经肽的灭活神经肽受体及其配体神经肽的作用神经肽各论第六章神经肽BriefIntroduction神经肽：神经肽是生物体内传递信息的一类生物活性多肽,大多分布于神经组织。按其分布不同分别起递质（transmitter）、调质（modulator）或激素（hormone）的作用。19311931VonEulerGaddum1936SubstanceP

SPHISTORY1973VasopressinVP(AntidiureticHormone)

+Oxytocin

OT19541954DuVigneaud19691969Berson&YalowRIA……TIME19751975HughesEnkephalinENK类别名称垂体肽VP、OT、ACTH、α-MSH、GH下丘脑神经肽CRH、GRH、SS、GnRH、TRH脑肠肽SP、SS、NT、CCK、Insulin、Glucagon、VIP、MENK、LENK、β-EP、TRH内源性阿片肽EP、ENK、Dyn其他NPY、ANP、ET、CGRP按发现分布部位分类按所属家族分类1.速激肽（1）P物质（SP）（2）神经激肽A/B（NKA/NKB）（3）神经肽K（NPK）2.内源性阿片肽（EOP）（1）β-内啡肽（β-EP）（2）脑啡肽（ENK）（3）强啡肽（Dyn）3.增血糖素相关肽（1）胰高血糖素（G）（2）血管活性肠肽（VIP）（3）生长激素释放激素（GRH）4.垂体后叶素（1）血管加压素（VP）/抗利尿激素（ADH）（2）催产素（OT）5.胆囊收缩样肽胆囊收缩肽（CCK）9.心钠素（ANF）/心房钠尿肽（ANP）10.甘丙肽（GAL）11.神经降压肽（NT）12.降钙素基因相关肽（CGRP）13.生长激素抑制素（SST）/大脑皮层抑制素（CST）14.促皮激素释放因子（CRF）15.血管紧张素（AT）第二节神经肽的生物合成Biosynthesis

神经肽是在特定的细胞内合成，首先由其基因转录成mRNA，然后再翻译成无活性的前体蛋白，装入囊泡，经酶切、修饰等加工成有活性的神经肽。mRNA肽前体DNAtranscriptiontranslation活性肽翻译后加工ProteolyticprocessingofPOMCMSH：促黑激素ACTH：促肾上腺皮质激素LPH：促脂解素CLIP:促皮质激素样中间肽Endorphin：内啡肽（2）中期合成阶段

该期为内切蛋白酶水解阶段,主要发生在高尔基复合体和囊泡内。参加该阶段水解蛋白酶总称为内切酶，根据酶的特性可分为:

丝氨酸蛋白水解酶(serineproteases)

巯基蛋白水解酶(sulfhydrylproteases)

金属蛋白水解酶(metalloproteases)

酸蛋白水解酶(acidproteases)（3）晚期合成阶段

被切割下来的神经肽又在外肽酶作用和修剪下形成有活性的神经肽。主要在囊泡中进行。

其外肽酶包括:

1.胰蛋白酶样转化酶

2.羧肽酶H

3.α-甘氨酸酰化酶储存（Storage）：大致密囊泡：神经肽和经典神经递质小透亮囊泡：经典神经递质刺激分泌的因素：电刺激（高频）和高钾引起的去极化均可引起神经肽的释放（胞吐），而且是钙依赖性的释放。作用方式：旁分泌：作用于临近细胞自分泌：作用于自身神经肽的释放：囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有的递质都相似，但在释放的速度上有所差异。小分子递质的释放比神经肽快，平均快50ms。T型和N型位于突触区，L型位于突触外区。经典递质所需的钙离子来自T及N型钙通道。大致密核心囊泡中的神经肽释放所需的钙离子则经L型钙通道。作用于L通道的钙拮抗剂可阻断神经肽的释放。钙通道T型N型L型第四节神经肽的灭活(Breakdown)神经递质的失活方式有重摄取和酶解。但神经肽一般无重摄取机制，酶促降解是神经肽的主要失活方式，这与经典递质不同。灭活神经肽的酶主要有：氨肽酶（aminopeptidase）羧肽酶（carboxypeptidase）内切酶（endopeptidase）ThebasicstructureofaG-protein-coupledreceptor.Mostmetabotropicreceptorshavesevenmembrane-spanningalphahelices,atransmitterbindingsiteontheextracellularside,andaG-proteinbindingsiteontheintracellularside2、ANP受体这类受体本身细胞内部分就具有酶活性的跨膜受体。GTP------cGMP------PKG------effectGC第六节神经肽的作用1.激素的作用2.神经递质的作用3.神经调质的作用：多数神经肽的作用是作为调质(modulator)对靶细胞发挥作用。神经肽本身不直接使靶细胞产生动作电位，但可改变突触前神经递质的释放或靶细胞对神经递质的敏感性经典神经递质与神经调质的共存突触后：突触前：1.突触后协同作用2.突触后拮抗作用1.突触前抑制作用2.突触前促进作用AChVIP5-HTSP神经肽的特点（一）合成的特殊性（二）作用的复杂性（三）功能的多样性1.合成过程复杂。2.同一前体生成的终产物不同。3.组织中肽的mRNA不一定都生成有活性的神经肽。1.神经内分泌方式2.神经递质方式3.神经调质方式4.其他作用方式（营养性作用）1.同一种神经肽可具多种功能。2.同一种神经肽作用可因剂量、作用部位、动物种属的不同而不同。3.同一种神经肽对不同细胞的作用不同，可产生多种效应。神经肽和经典神经递质有何不同之处？经典神经递质神经肽分子量小大中枢含量多少合成部位胞体、神经末梢胞体储存小透亮囊泡和大致密囊泡大致密囊泡释放低频刺激高频刺激失活酶降解、重摄取酶降解作用迅速而精确缓慢而持久第七节神经肽各论

一、速激肽家族（一）分类1.P物质（substanceP，SP）2.神经激肽A（neurokininA，NKA）3.神经激肽B（neurokininB，NKB）SP:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-MetNKA:His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-MetNKB:

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met结构特征：羧基端为FXGLM*顺序。（二）结构（一）分布SP是最早发现的一种神经肽，是一种脑肠肽，CNS最高浓度见于黑质、纹状体、下丘脑及脊髓背角等部位。SP神经通路：纹状体-黑质通路、下丘脑-垂体通路等（二）作用受体速激肽家族有NK-1、NK-2和NK-3受体，其中SP与NK-1受体结合力最强,因而NK-1受体特称SP受体(SPR)P物质（substanceP，SP）与SP有关的疾病：帕金森病（ParkinsonDisease，PD）是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病。病因：双侧黑质病变，DA能神经元变性受损，皮层活动减少症状：1.静止性震颤2.全身肌紧张增高3.随意运动减少和运动迟缓（三）生理作用1、神经系统：（1）下丘脑-垂体：调节腺垂体激素的分泌（2）纹状体-黑质：刺激DA的合成及释放2、在痛觉调制中的作用：脊髓：传递痛觉的递质脑内：镇痛3、心血管系统：降血压（血管舒张剂）4、胃肠道：胃肠平滑肌收缩5、免疫调节作用6、与神经-精神疾病的关系分类：1、胰高血糖素（glucagon,G）2、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）3、组异肽（PHI）4、组甲肽（PHM）5、生长激素释放激素（GHRH）6、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）二、增血糖素相关肽家族血管活性肠肽（一）结构28个氨基酸残基组成His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Cys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn（二）分布1.CNS：大脑皮质、下丘脑、杏仁核、海马、中脑导水管中央灰质等区域，以大脑皮质含量最高。2.其他系统：肠、心、肺等也含有相当量的VIP。（三）生理作用1.神经系统(1)在CNS中起神经递质或调质的作用(2)升高体温(3)促进脑内葡萄糖的生成和利用(4)影响神经系统发育2.消化系统(1)平滑肌：食管下括约肌、胃底、结肠平滑肌舒张(2)消化液：抑制胃液分泌，促进胰液(H2O和HCO3-)分泌3.心血管和肺(1)心：舒张血管，增强心肌收缩力，增加心输出量(2)肺：使支气管扩张，肺舒张，增加通气4.内分泌系统：刺激各种激素的释放垂体：刺激催乳素、GH、LH的释放胰腺：刺激Insulin、Glucagon、SS的释放肾脏：刺激肾素的释放5.其他作用促进脂肪分解；促进糖原分解、糖异生，升高血糖；促进骨的再吸收；抑制血小板聚集等三、垂体后叶素1、血管加压素（VP）/抗利尿激素（ADH）2、催产素（OT）血管升压素血管升压素（vasopressin，VP）精氨酸升压素（arginine-vasopressin，AVP）抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）（一）合成部位：下丘脑视上核和室旁核释放：神经垂体（二）分布1.CNS：下丘脑2.血液：是由神经垂体释放而来3.CSF：脑内AVP神经元伸向脑室的末梢释放的（三）VP受体1.V1aR：主要分布于血管和肝脏2.V1bR：主要分布于垂体3.V2R：主要分布于肾脏（四）生理作用1.控制体液平衡：促进肾远端小管和集合管对水的重吸收ADH

ADH+V2R

→GS

→AC→cAMP→PKA→增加管腔膜水通道→增加水的通透性→水重吸收增加→尿液浓缩，尿量减少ADH血压血容量血浆晶渗压影响ADH分泌和释放的因素血浆晶体渗透压大量出汗、腹泻或呕吐失水血浆晶渗压ADH水重吸收增加尿量减少短时间大量饮清水血浆晶渗压ADH水重吸收减少尿量增加2.循环血量和动脉血压循环血量动脉血压压力感受器ADH容量感受器水重吸收增多，尿量减少水分被保留在体内有利于血容量和血压的恢复垂体性尿崩症肾性尿崩症尿崩症（diabetesinsipidus，DI）2.对心血管功能的调节(1)生理剂量对血压无明显影响(2)但在某些特殊情况下,如在失血、脱水导致血容量减少时,体内AVP释放增加,可能使血压升高。3.对腺垂体功能的调节(1)促进ACTH的释放(2)调节TSH的释放：①促进腺垂体细胞释放TSH（其作用强度与TRH相等）②在下丘脑,AVP则对TSH的释放起抑制作用4.增强记忆功能5.参与痛觉调制：有镇痛和加强电针镇痛作用（下丘脑通过神经-体液途径参与痛觉的调制）6.其他作用：

AVP与肝细胞上的V1aR结合，促进肝糖原分解,使血糖升高血小板有V1R，AVP可引起血小板聚集，提高FⅧ的含量

（一）结构又叫缩宫素，是由9个氨基酸残基组成的神经肽，OT与VP的分子结构不同之处在于第3位和第8位的氨基酸不同，OT分别是Ile和Leu，而VP分别为Phe和Arg。OT

是一个最早被阐明一级结构,并且能人工合成的肽类激素。催产素（oxytocin，OT）（二）分布（三）OT受体及分布1.子宫型OTR—子宫内膜和肌层、乳腺2.中枢OTR—CNS广泛脑区1.血液：在妊娠、授乳等情况下，血中OT会有不同程度的升高。2.CSF3.CNS：下丘脑（四）OT的生理作用1.缩宫：临床上用来诱导分娩和防止产后出血2.排乳3.调节腺垂体激素的分泌4.对心血管功能的调节：作用远不如VP，但对脐动、静脉有强烈的收缩作用。5.消化系统：抑制胃运动、促进胃液分泌6.泌尿系统：影响水盐代谢（较ADH弱）7.参与痛觉调制：(1)中枢内的OT有镇痛作用（分娩时痛阈升高）(2)在阿片类耐受和依赖过程中的作用：吗啡依赖的动物,无论外周(大剂量)还是中枢(微量)给予外源性OT可抑制、减轻或延迟戒断症状的发生,并使吗啡的镇痛作用恢复。8.对记忆的影响：具有遗忘效应的神经肽9.对行为活动的影响10.对应激反应的影响：不同的应激条件对OT的释放有不同的影响。四、缩胆囊素（CCK）（一）分布1.消化系统：分泌细胞主要在近端小肠，十二指肠浓度最高。2.CNS：大脑皮质、下丘脑最丰富（二）受体1.CCK-A受体：分布于胰腺和胆囊2.CCK-B受体：在脑组织中，和促胃液素有相同的亲和力。1.收缩胆囊：这是最早发现的CCK的生理作用。2.刺激胰液分泌：刺激胰酶的分泌3.调节胃酸的分泌：(1)与壁细胞CCK-B受体结合，促进胃酸分泌(2)与D细胞CCK-A受体结合，促进SS的释放，从而抑制胃酸的分泌。（三）CCK的生理作用4.调节胰岛素的分泌：可刺激胰岛释放胰岛素5.调节消化道的运动6.调节摄食：使食欲下降，导致厌食7.拮抗镇痛作用：能对抗阿片引起的摄食增加,拮抗吗啡镇痛和阿片肽镇痛（可能通过CCK-B受体拮抗阿片镇痛作用）五、铃蟾肽样肽

（bombesin-likepeptides）（一）分类1.胃泌素释放肽（gastrinreleasingpeptide，GRP）2.神经介素B（neuromedinB，NMB）（二）分布1.CNS：以下丘脑含量最高2.胃肠道：胃底粘膜含量最高（三）生理作用：1.促进消化道激素释放、平滑肌收缩（GRP）2.肾上腺髓质：血浆肾上腺素增多2.影响代谢：升高血糖3.体温下降4.其他作用：调节昼夜节律，影响心血管和呼吸功能等头期胃液分泌的机制：头部感受器兴奋中枢G细胞胃泌素迷走NACh胃液分泌胃泌素释放肽Ⅰ.Ⅱ.ⅧⅤ.Ⅶ.Ⅸ.Ⅹ非条件反射口腔、咽条件反射视嗅听觉六、胰多肽相关肽

（pancreaticpolypeptide，PP）70年代中期从胰脏找到一些各含36个氨基酸的多肽，羧端为酪氨酰胺，称为胰多肽。1.酪酪肽（peptidetyrosinetyrosinc，PPY）2.神经肽Y（neuropeptideY，NPY）（一）结构NPY为36个氨基酸组成的多肽，其N端和C端各有一个酪氨酸和酪氨酰胺残基。C端的酰基化对NPY的生物活性至关重要。N端的酪氨酸残基参与稳定NPY三级结构和NPY与受体的结合。神经肽Y（NeuropeptideY，NPY）（二）分布1.神经组织：广泛存在于除小脑以外的脑组织和脊髓2.外周组织：呼吸、循环、消化和泌尿系统均有NPY的存在（三）受体NPY受体可分为6型Y1受体：NPY的抗焦虑有关Y2受体：增加摄食、增强学习Y5受体：分布于下丘脑的摄食中枢（四）生理作用神经系统：NPY主要存在于边缘系统和下丘脑等。(1)学习记忆：中枢注射NPY，可以增强记忆(2)呼吸、循环系统：中枢注射NPY可以降低血压、减慢心率和呼吸频率(3)摄食：脑室注射NPY能促进多种动物的摄食和饮水。NPY对摄食的促进作用主要是通过下丘脑实现的。WHO身高标准体重法：男（kg）=（身高cm-80）×70%女（kg）=（身高cm-70）×60%七、内皮素

Endothelin，ET一、结构内皮素家族包括3个成员,即ET-1、ET-2、ET-3。ET的C端肽段与蛇毒和蝎毒蛋白的结构相似,60～80%的氨基酸是同源的。二、受体ET受体有2种亚型,即ETA和ETB。ETA主要与ET-1和ET-2结合,与ET-3结合性较低。ETB与3种ET的亲和力相同。（三）分布1.CNS2.外周组织器官：以肾脏含量最高（四）生理作用ET是迄今发现的最强的血管收缩物质。八、心钠素

AtrialNatriureticFactor,ANF心钠素又叫心房钠尿肽（ANP），主要分布在1.中枢：以下丘脑和隔区含量最高2.外周：心、肾生理作用：1.心血管：降低血压（舒张血管，使心肌收缩力减弱，心输出量减少）2.肾脏：利钠利尿(ANP是体内最强大的利钠利尿剂）九、神经降压肽

（neurotensin，NT）（一）分布NT

由13个氨基酸组成，是一种典型的脑肠肽。1.广泛分布于CNS2.胃肠道：由N细胞分泌（二）生理作用1.心血管：降低血压（外周血管扩张）2.胃肠道：抑制胃酸分泌、胃肠运动3.对痛觉调制的作用：镇痛4.体温调节：降低体温（下丘脑）5.血糖水平：升高血糖（iv）6.食欲：食欲下降（下丘脑）7.内分泌：静脉注射可升高GH、PRL、FSH、LH分泌脑室注射可降低GH、PRL、FSH、LH分泌十、降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）生理作用：

心血管：因给药途径的不同而异。脑内：心跳加快、血压升高;

外周：心跳加快、血压降低、血管(尤其是微血管)强烈扩张。由于CGRP有极强的扩血管作用,且其机制又与一般降压药不同。所以对某些应用经典降压药无效的病人,改用CGRP可收到一定的疗效。2.胃肠道：抑制胃酸分泌3.镇痛：(1)脊髓水平：降低痛阈，促进痛觉信号的传递（CGRP与SP共存于脊髓背角传入纤维）(2)脑内：提高痛阈4.其他作用：CGRP也可降低血钙，但作用仅为CT的0.12%十一、生长激素抑制素（somatostatin，SS）生理作用：1.对垂体的作用：（1）抑制GH的释放（2）抑制TSH、PRL、ACTH的释放2.胃肠道：普遍性抑制3.神经系统：对各级水平的神经元的电活动有明显的抑制作用，但对海马某些区域的神经元则有兴奋作用。类别激素英文缩写下丘脑神经肽促甲状腺激素释放激素TRH促性腺激素释放激素GnRH促肾上腺皮质释放激素CRH生长激素释放激素GHRH生长抑素SS促黑激素释放因子MRF促黑激素释放抑制因子MIF催乳素释放因子PRF垂体肽腺垂体神经垂体促肾上腺皮质激素ACTH促黑激素MSH生长激素GH血管升压素VP催产素OT癫痫epilepsy：定义：指脑神经元异常和过度超同步化放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。症状：突然意识丧失、两目上翻、瞳孔放大、牙关紧闭、大小便失禁、面部苍白或青紫，可有猪叫(或羊叫)声，继全身强直痉挛，口吐白沫，最后肌肉松弛，病人呈昏迷或昏睡状态，脸色渐渐正常，神志逐渐清醒。对发作情况不能记忆。临床十二、促皮质激素释放因子（corticotrophinreleasingfator，CFR）生理作用：1.对腺垂体激素的调节作用：促进ACTH的释放：下丘脑-垂体-肾上腺轴(CRH、ACTH、糖皮质激素)2.与应激有关：1.CNS：紧张、焦虑、抑郁、恐惧、厌食、失眠等情绪反应2.血液系统：WBC、PL增多（抗感染、止血）3.心血管系统：兴奋（保证