黑龙江医药卫生职业学校-GMP3实

什么是GMPGMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写，GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs的简称，中文译为药品生产质量管理规范。GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。目前食品、化妆品、兽药等行业也在推行GMP。GMP是国际贸易药品质量签证体制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证。1第1页，共50页。GMP的由来与发展人类社会多次发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。1963年，美国FDA制定GMP，于1964年开始实施。1969年，世界卫生组织(WHO)颁发GMP，要求各成员国遵照执行。1972年，欧洲共同体制定GMP条例。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年开始实施。1989年，东南亚国家联盟颁布GMP指南。1982年，中国医药工业公司颁发GMP试行稿，1984年由国家医药管理局修改后正式发布执行；1988、1992、1998和2009年卫生部、药监局又先后多次修改并颁令实行(2010版即将颁布执行)。2第2页，共50页。实施GMP的重要性和迫切性GMP是世界卫生组织（WHO）对所有制药企业质量管理体系的具体要求。该组织规定，从1992年起，世界各国的出口药品都必须按照GMP规定进行生产，药品出口必须出具GMP证明文件。1999年6月18日制定、2001年2月28日修订发布的《中华人民共和国药品管理法》规定，药品必须按照GMP组织生产，并对监督实施办法和实施步骤提出具体细则和要求，规定到2004年底，未通过GMP认证的药品制剂和无菌原料药生产企业将一律不准进行药品生产。因此，GMP关系到药品生产企业的生存和发展以及国际市场的准入资格，是制药企业的生命线。3第3页，共50页。GMP的功能质量控制功能对原材料、中间品、产品实施系统的质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行全过程监管，并随之产生一系列工作质量管理规范。质量保证功能对影响药品质量，生产和流通过程中易产生的人为差错、污物异物侵入和蜕化变质，进行系统的严格的管理，以保证生产和销售合格药品。4第4页，共50页。GMP要求控制的主要质量风险设计质量缺陷在研发、临床试验中没被发现的药物毒性和副作用。设计工艺难以有效地转化为生产工艺。生产质量缺陷威胁人体健康甚至生命的杂质或异物对药品的污染在药品包装和说明书上可能误导病人的不正确标记和说明。可能导致治疗无效或副作用增加的有效成分含量不足或过量原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判用药质量风险使用过程中误用、错用、滥用等使用方法不正确5第5页，共50页。影响药品质量的四个因素研究开发过程质量制造过程质量仓贮、流通和经营过程质量使用过程质量

因此，除了GMP外，还应有与GMP配套的相应质量管理规范。6第6页，共50页。与GMP相关的法则GAP——GoodAgriculturalPractice：中药材种植质量管理规范GLP——GoodLaboratoryPractice：药品实验室研究质量管理规范GCP——GoodClinicalPractice：药品临床试验质量管理规范GSP——GoodSupplyPractice：药品经营质量管理规范GUP——GoodUsePractice：药品使用质量管理规范以上法则与GMP一起构成一个完整的药品质量管理体系7第7页，共50页。我国在实施GMP过程中面临的问题我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。人民群众日益增长的药品需求和相对落后的生产力之间矛盾还比较突出，发达国家在经济转轨阶段曾经发生的药品安全风险，在我国现阶段比较集中地出现和暴露。药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完善。产业结构不尽合理，“多、小、散、乱”的企业结构没有改变，低水平重复生产现象严重。药品市场秩序混乱，生产和流通企业的法律意识、质量意识、自律意识不强。8第8页，共50页。GMP对厂房环境和布局的要求厂房应选择在自然环境好，大气含尘、含菌量少，无有害气体，无致敏花粉，卫生条件较好的地区。生产区应与生活区、饮食区分开。厂房选址与布局应考虑风向。高致敏药品（如青霉素）的生产应使用独立厂房和设施。药材和原料药生产的前处理、提取、浓缩等工序不得与其制剂生产使用同一厂房。厂区空地应种植草坪和树木，将裸露土地全部覆盖。绿化应选用不产生花絮、花粉、绒毛等对环境有不良影响的树种。9第9页，共50页。GMP对厂房和车间内部设计的要求（一）厂房地面、墙壁、顶棚等应使用不起尘的建筑、装饰材料，表面要平整、光滑、无裂纹，接缝要严密，不积聚尘土，并经得起冲洗及化学消毒剂的消毒。厂房墙角和顶棚角都应作成弧形，以减少灰尘积聚，并便于清洁。厂房内应防止昆虫、鸟类和鼠类等动物进入。水池下水道、地漏应有单向阀和水封，使其不泛水、泛气、泛味。10第10页，共50页。GMP对厂房和车间内部设计的要求（二）各工序要按工艺流程和洁净级别进行合理布局，设计合理的人流、物流通道，防止交叉污染。人流与物流之间以及不同状态的物流之间不得交叉、重叠，人流和物流通道都不得穿越整个生产区域。洁净区与非洁净区之间应设置缓冲间，并有互锁装置，使它们之间不直接发生空气互相流通。11第11页，共50页。GMP对生产设备和设施的要求(一)与药品直接接触的设备材质应无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应和物理吸附反应。设备内表面要求抛光，无沟槽，无锐角和死角，不掉渣，不起毛，内部不得有螺栓、法兰及其他连接件。运转设备的润滑应采用食品级无毒润滑剂，并尽可能不使润滑剂渗入，避免与药品接触。设备要定期清洗、维护、保养和验证，并设置明显的状态标志，状态不良的设备不得用于生产。12第12页，共50页。GMP对生产设备和设施的要求(二)用于分析检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合工艺和质量要求，并定期校验，校验合格者要设置明显的合格标记，不合格者要及时更换。生产、检验设备和设施都应有专人管理，并有完善的使用、清洗、维护和保养记录。与设备连接的固定管道要根据物料的不同设置不同的颜色标志，并标明物料名称、流向。13第13页，共50页。GMP对文件的要求GMP所指文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，且内容清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程对文件的起草、修订、审核、批准、分发、执行、替换、撤销、复制、保管、销毁等进行管理。14第14页，共50页。制药企业文件系统举例文件系统标准记录技术标准管理标准操作标准生产工艺规程原辅料质量标准产品质量标准中间品质量标准人力资源管理厂房设施设备管理动力与能源管理原辅料管理安全与卫生管理生产管理质量管理销售管理部门责任制岗位责任制岗位操作法各种台帐记录过程操作记录认证记录标签\标记\牌证等15第15页，共50页。2010版GMP的修订过程2005年5月开始在吉林、陕西、四川、江苏等省调研2005年7月组织部分药品生产企业进行讨论2005年9月发布征求意见稿2005年11月讨论修订2005年12月发布第二次修订稿16第16页，共50页。2010版GMP修改的动机和目的加强对弄虚作假行为的制约加强药品注册、生产与上市后监管的联系强化GMP软件的全方位管理强化无菌药品管理让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展顺应全球药品监管法规和技术标准不断发展并走向统一的大趋势，加快与国际接轨17第17页，共50页。2010版GMP修改的原则反映当代药品生产的技术水平和管理水平——科学性掌握分寸，有利执行和监管——可行性应对近年来出现的药害，从保护患者的角度强化药品的安全有效性和质量可控性——责任性与世界发达国家的管理标准靠拢——先进性内容全面、完整、严谨——系统性考虑了企业投资的可承受性及对提高质量效益和安全效益的作用——经济性18第18页，共50页。2010版GMP的主要变化(一)规定企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人为企业的关键人员。确定了以上关键人员的独立职责以及生产管理负责人、质量管理负责人的共同职责。增加了厂房设施的总体原则，设置了与非药品生产厂房共用的限制。洁净度等级采用了ISO14644标准，取消了对洁净区温湿度的具体要求和扑尘装置的硬性规定。对水系统的日常监测和趋势分析提出了具体要求。强化了设备清洗、保洁和计量的要求，对计量器具提出了校准的概念。19第19页，共50页。2010版GMP的主要变化(二)将物料的管理范围扩大到中间品和待包装产品。强化了物料的编码、标示、贮存条件等基础管理。细化了对印字包装材料等特殊物料的管理要求。加强了对物料、中间品和产品重新加工、返工和回收利用的控制。强调了设备、工艺、清洁验证计划的制定、验证技术要求和确认、验证状态的维护。文件管理增加了对电子记录和计算机系统的要求。规定了文件和记录的保存时限，强化了质量管理部门对文件管理的责任。20第20页，共50页。2010版GMP的主要变化(三)对生产管理提出了过程控制的要求。对差错、污染和交叉污染等质量风险的控制提出了更高的要求。将卫生管理纳入生产管理。提出动态质量保证体系，加大了质量保证的力度。规范了实验室工作流程，强化了对实验室关键环节的控制。对稳定性试验的规定更加严格和严谨。在委托生产和委托检验中具体规定了委托方和受托方的责任以及委托合同的内容。21第21页，共50页。2010版GMP的主要特色(一)执行新版GMP的基础是诚实守信，如果药品GMP检查中，发现企业有虚假欺骗行为，即可判为检查不合格或不通过。强调了药品生产、药品注册以及上市后监管的联系，即不仅要监管药品的生产环节，还要严密关注药品使用的安全情况。重点关注对实际生产的指导性、可操作性和可检查性，明确了各项具体职责，如对药品生产企业中的企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等。强调各章节或附录必须把握的基本原则，增加了对复杂多变情况的适应性。22第22页，共50页。2010版GMP的主要特色(二)细化了软件要求，使GMP的系统更加全面，更具有操作性，并尽可能避免歧义。细化了文件管理，增大违规操作的难度。吸纳融合了国际先进药品GMP的内容，首先是紧跟WHO所推荐的GMP标准，然后参照美国、欧盟的标准，力争使我国GMP标准达到国际认可的水平。引入了关键章节，如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节；明确了质量受权人、设计确认等一些关键概念。增加了术语章节，尽量避免因一些术语解释不清造成的歧义以及执行上的模糊和困难。23第23页，共50页。2010版GMP的结构框架采用了基本要求加附录的结构框架。基本要求相对固定并具有通用性，附录针对药品的具体类型和技术管理的特点进行特殊要求且可分步增加，以应对监管的轻重缓急所需。基本要求保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHOGMP主要原则中的内容，强调了人员的素质和质量体系的建设，适用于所有药品的生产。24第24页，共50页。2010版GMP的主要内容第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第八章文件管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验第十二章产品发运与召回第十三章自检第十四章术语25第25页，共50页。2010版GMP的附录附录一无菌药品附录二原料药附录三生物制品附录四血液制品附录五中药制剂注：1、1998版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，暂不修订；2、根据我国医药生产发展和监管的要求，随时可能增补新的附录。26第26页，共50页。2010版GMP的无菌药品附录无菌药品附录采用了欧盟和WHO的最新A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测，对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施。以上要求为保证无菌药品的质量和安全提供了强有力的法规及科学依据。27第27页，共50页。2010版GMP的生物制品附录生物制品附录根据生物制品生产的特点，强调了对生产工艺和中间过程的严格控制，重点规定了防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了对生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求，以及对生产操作和原辅料的具体要求。28第28页，共50页。2010版GMP的血液制品附录血液制品附录是根据我国相关法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求，并参照欧盟相关的GMP附录制定的全新附录，重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了具体要求。29第29页，共50页。2010版GMP的中药制剂附录中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存等的管理要求，对中药材及中药制剂的质量控制项目给出了比较全面的规范，还对提取中回收溶媒的控制提出了具体要求。30第30页，共50页。2010版GMP的原料药附录原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。该附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，对原料药回收、返工和重新加工进行了明确和具体的规范。31第31页，共50页。2010版GMP新增的概念和内容质量受权人(QualifiedPerson)质量风险管理设计确认变更控制偏差处理纠正和预防措施(CAPA)超标结果调查(OOS)供应商审计和批准产品质量回顾分析持续稳定性考察计划32第32页，共50页。2010版GMP对机构和人员的要求企业和车间都应有相应的生产管理、质量管理和质量检验机构，配备一定数量的具有专业知识、生产经验和组织能力的管理人员和技术人员，各机构和人员的职责要明确。从事药品生产、质量管理和检验的人员组成应符合专业背景要求，并定期进行专业技术和质量管理培训，合格者发给合格证，不合格者不得上岗，特种工种还应有特种培训上岗证。主管生产和质量管理的负责人必须为医药或相关专业大学本科以上学历或取得中级以上职称的技术人员，并具备三年以上的药品生产和质量管理经验；生产管理和质量管理的负责人不得相互兼任。对从业人员要定期进行健康检查，健康不合格者要调离有健康要求的岗位，安排新的岗位或离职休养。33第33页，共50页。2010版GMP对文件的要求新版GMP参照欧盟GMP的基本要求和美国GMP中的相关要求，对主要文件(如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写的要求，对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录、造假记录的操作难度。34第34页，共50页。2010版GMP质量受权人的规定要求制药企业设置质量受权人，是2010版GMP的一大特色。质量受权人是指具有相应专业技术资格和工作经验，经企业的法定代表人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员——专业性。质量受权人批准产品的放行，并保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准——权威性。质量受权人独立履行职责，企业负责人和其他人员不得干扰——独立性。质量受权人必须经过药监部门的培训、考核、认可和备案——合法性。35第35页，共50页。质量受权人的其他职责协助企业质量管理负责人建立和实施质量管理体系参与企业质量手册(包括各种标准、规程和记录)的制订监控企业内部的质量审计、自检和质量回顾监管企业质量控制和质量保证部门的工作监督物料、包装材料和生产过程中间品的参数放行审核和批准偏差和变更的处理审核和批准产品的召回和不合格品的处理参与外部质量审计(供应商审计)参与验证指导员工的质量培训36第36页，共50页。1998版GMP对厂房洁净等级与洁净度的要求注：100级要采用层流送风方式，区域内不得设置地漏。洁净区内的温湿度控制取决于工艺要求和人体的舒适度。洁净区的气压应高于非洁净区10Pa以上，相邻的高洁净区气压高于低洁净区5Pa以上，过敏性药物加工区气压低于周围洁净区5Pa以上。37第37页，共50页。2010版GMP对厂房洁净等级与洁净度的要求注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。

(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。38第38页，共50页。2010版GMP对洁净区微生物监控的动态标准(a)

注：(a)表中各数值均为平均值。

(b)同一位置可使用多个沉降碟连续进行监控，单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。39第39页，共50页。2010版GMP洁净等级的说明A级：高风险操作区，如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域，无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。40第40页，共50页。GMP认证组织机构：国家食品与药品监督管理局(SFDA)对注射剂、放射性药物、生物制品、进口药品生产车间认证；省食品与药品监督管理局(PFDA)对其他药品生产车间认证。认证程序：

1、申请，省局初审，国家审查，认证中心材料审查；2、现场检查；3、审核、发证。监督检查：年检，动态管理。41第41页，共50页。实施GMP认证的目的GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药物制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。它的认证包含方方面面的检查，从厂房、地面、设备的规格，原材料、空气和水的纯化，人流和物流的走向，到人员的组成和培训，卫生、生产和技术管理文件的规范等等。实施GMP认证的目的是要淘汰规模小、设备简陋、生产条件不良、产品质量差的制药企业，促进制药工业向规模化、现代化、高质量化方向发展。今后，新开制药企业必须拥有1～2个国家一二类新药品种；固定资产至少要达到4000万元。42第42页，共50页。申请GMP认证须提供的材料(一)《药品生产许可证》和《企业法人营业执照》复印件；药品生产管理和质量管理、GMP培训和GMP实施的自查情况报告；企业组织机构图(各部门名称、相互关系、部门负责人)；企业负责人、部门负责人简历，依法经过资格认定的药学及相关专业工程技术人员、技术工人登记表(标明所在部门及岗位)，高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；企业生产范围全部剂型和品种表，申请认证范围剂型和品种表，依据标准和药品批准文号，新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件；43第43页，共50页。申请GMP认证须提供的材料(二)企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；生产车间概况及工艺布局平面图(包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级)，空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图；申请认证剂型或品种的工艺流程图，主要过程控制点及控制项目；企业(车间)的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况，检验仪器、仪表、衡器校验情况；企业(车间)生产管理、质量管理文件目录；44第44页，共50页。GMP认证程序认证申请资料初审形式审查技术审查制定现场检查方案现场检查产品检验综合评定检查报告的撰写及审核审核、发证追踪管理资料申报资料初审形式审查技术审查制定现场检查计划现场检查撰写检查报告报告审查报告审核批准发证公告申请认证企业PFDASFDA安全监管司SFDA认证中心SFDA

GMP检查组SFDA

GMP检查组SFDA

GMP检查组SFDA认证中心SFDA安全监管司SFDA安全监管司45第45页，共50页。认证申请和资料审查申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20