章途径与方法详解

章途径与方法详解演示文稿1当前1页，总共34页。（优选）章途径与方法2当前2页，总共34页。二、从天然化合物的活性成分中获得例1青蒿素——我国自主开发的抗疟疾新药——从重要黄花蒿中提取含过氧桥的倍半萜(tie)内酯例2紫杉醇红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物）

全合成复杂，无工业应用价值。

市场上用——叶子提取得到紫杉醇前体——半合成

3当前3页，总共34页。三、以现有突破性药物作先导模仿新药（mee-toodrug)原型药物（prototypedrug）咪康唑（1968/1971）硫康唑（1974/1985）奥昔康唑（1975/1983）酮康唑（1977/1981）氟康唑（1981/1988）.………芬替康唑（1978/1987）………伊曲康唑（1983/1988）抗真菌药4当前4页，总共34页。四、以体内内源型活性物质作为先导化合物

人体是由各种细胞、组织形成的统一机体，通过各种生化反应来调节机体的正常功能。人体内除了含各种生物大分子外，还存在许多其调节作用的小分子。如神经递质——乙酰胆碱，各种氨基酸、多肽（松果体素——脑白金）。组胺作用于H2受体，可刺激胃酸分泌。抗溃疡药物西咪替丁5当前5页，总共34页。五、从药物代谢物中寻找

药物代谢（转化）——大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。少部分产生其它新的作用。例如磺胺百浪多息磺胺六、从药物合成中间体中发现

中间体与目标产物存在结构上的相似性，经过筛选也可成为先导化合物。如：抗结核药物的寻找6当前6页，总共34页。七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用）

许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了新的适应症。临床偶然发现的新活性化合物7当前7页，总共34页。八、组合化学和高通量筛选九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）通常采用计算机辅助设计方法基于“锁钥原理”进行。药物（配体,Ligand）靶标（受体,酶）8当前8页，总共34页。十、其它反义寡核苷酸（主要用于抗病毒药物）根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的RNA，与病毒的DNA形成杂合体，从而阻止病毒的复制和转录。9当前9页，总共34页。一、烷基链或环的改造例吗啡的结构改造最简单的先导化合物改造（环－链；链－环；增加或减少双键）环－链天然产物通常为多环结构，将先导物的不同环系分别破裂是一种常用的方法。吗啡吗啡喃苯吗喃苯基哌啶美沙酮§2.2先导化合物的优化10当前10页，总共34页。二、生物电子等排原理三、前药原理单独讲解11当前11页，总共34页。四、软药近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。目的：降低药物的毒副作用。

3-螺噻唑衍生物体内12当前12页，总共34页。五、硬药软药——药物本身毒性较大，代谢后毒性变小，设法使其代谢。硬药——药物本身毒性小，但代谢后毒性变大，因此设法使其不代谢。直接从胆汁或肾排泄。（比较少见）人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂——双膦酸盐(biophosphonates)（治疗骨质疏松症）。

阿仑膦酸钠——第二代双膦酸盐13当前13页，总共34页。六、孪药（协同性前药）孪药——指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。例1．（作用类型相同的药物拼合）

含羧酸的阿司匹林和含有酚羟基的对乙酰氨基酚（扑热息痛）拼合成酯前药扑炎痛（贝诺酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃肠道副作用（儿童用药）。————优于该两药等剂量混合服用。阿司匹林扑热息痛扑炎痛14当前14页，总共34页。例2．（作用类型相近的药物拼合）

氨苄西林

青霉烷砜酸(舒巴坦)+舒他西林

氨苄西林为广谱抗生素，但对β-内酰氨酶稳定性差，青霉烷砜酸（舒巴坦）是一个β-内酰氨酶抑制剂，本身抗菌作用微弱或无抗菌活性；利用拼合原理将二者通过亚甲基二酯键(缩醛)拼合起来，生成舒他西林，该双酯进入体内后，经酯酶分解为氨苄西林和青霉烷砜酸，发挥药物协同作用，且口服效果好。+15当前15页，总共34页。例3．（作用类型不同的药物拼合）

联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿药与β-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。BS320+16当前16页，总共34页。七、定量结构-活性关系（QSAR）活性结构pKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9描述符预测模型(QSAR方程):pKi=a(V)+b(m)+c(Estate)+d多元线性回归优点：只要有分子结构，就可以从QSAR模型预测该化合物的药效。计算V，m，EstatepKi17当前17页，总共34页。§2.3生物电子等排原理(mee-tooDrug）生物电子等排原理定义用新的原子或基团替换原药物分子结构中的某些原子或基团药物设计方法。使新化合物优于、近于或拮抗原药物外层电子数相等或理化性质相近的18当前18页，总共34页。二、药物开发中的生物电子等排体19当前19页，总共34页。1987年默克公司开发的洛伐他汀属于第一个上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂药物，将其3-甲基用羟基取代，并且内酯环开环，形成普伐他汀（1991年上市）。普伐他汀及其代谢物在血浆和尿中无积蓄性，是安全性、耐受性及疗效都较好的药物，适用于原发性及继发性高胆固醇血症的治疗。洛伐他汀普伐他汀1.一价生物电子等排体修饰三、经典的生物电子等排体氯苯那敏

溴苯那敏

丙胺类H1受体拮抗剂安定

氯地西泮

H和F虽然电子结构不尽相同，但是属原子半径，体积最小的元素，它们之间的交换可以得到药理作用相近或者拮抗作用的药物。20当前20页，总共34页。2.二价生物电子等排体修饰普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强，其局部麻醉作用是后者的100倍；普鲁卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成为抗心律失常药物；普鲁卡因酰胺不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因酰胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给药维持时间为30~45min。普鲁卡因普鲁卡因酰胺氯丙嗪为典型的抗精神病药，当其吩噻嗪环上的硫原子被生物电子等排体－CH2CH2－取代后，形成二苯并氮杂卓类药物氯米帕明，为一安全可靠、起效迅速的抗抑郁药物。氯丙嗪氯米帕明21当前21页，总共34页。3.三价生物电子等排体修饰氯普噻吨的侧链与氯丙嗪相同，但抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有明显的抗抑郁和抗焦虑作用。氯丙嗪氯普噻吨用类似方法将丙咪嗪二苯并氮杂卓母核中的的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药阿米替林。阿米替林在三环类抗抑郁药中镇静作用最强，可使抑郁症患者情绪明显改善。丙咪嗪阿米替林抗抑郁药22当前22页，总共34页。4.四价生物电子等排体修饰甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用，广泛用作镇静催眠药，将=C=用其生物电子等排体=Si=替换形成的化合物硅甲丙氨酯药理活性大小与甲丙氨酯相似。甲丙氨酯硅甲丙氨酯5.等价环生物电子等排体修饰酮洛芬和舒洛芬均为2-芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药。舒洛芬系酮洛芬的生物电子等排体，合成方法类似，其镇痛效果比酮洛芬强。1987年撤市（上市仅16个月）。酮洛芬舒洛芬23当前23页，总共34页。氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症。但有严重的副作用,长期使用会有成瘾性。将氯氮平的稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。奥氮平对精神病有广泛的疗效，副作用明显小于氯氮平，适用于各种精神分裂症。

氯氮平奥氮平在喹诺酮类抗菌药的发现中，以稠骈的吡啶环交换苯环，可由诺氟沙星得到新药依诺沙星。诺氟沙星依诺沙星24当前24页，总共34页。药物开发中的生物电子等排体1.一价生物电子等排体修饰经典的生物电子等排体5.等价环生物电子等排体修饰2.二价生物电子等排体修饰…………非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类等排体涉及的范围相当广泛。25当前25页，总共34页。1.基团反转等排体修饰苯基哌啶类镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸乙酯，而盐酸阿法罗定是哌啶醇的丙酸酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。盐酸哌替啶盐酸阿法罗定如利多卡因和普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的反转而实现的。二者有相似的疏水性、空间效应和电性效应，有相似的药理活性。利多卡因普鲁卡因胺和26当前26页，总共34页。2.pKa值相近的生物电子等排体修饰从结构上看，苯肾上腺素和苯肾上腺素烷基磺酰胺，一个是苯环上的取代基是－OH，另一个则是CH3SO2NH－，差别很大。但这两个基因的pKa值很相近，而且研究表明这些化合物的活性主要与pKa值相关，从而也决定了苯肾上腺素和苯肾上腺素的烷基磺酰胺具有相似的生物活性。pKa＝9.6苯肾上腺素苯肾上腺素烷基磺酰胺pKa＝9.1羧基的pKa值4.2~4.4与四氮唑pKa值4.9相近，二者互换产生相似或相抵抗的药理作用。如烟酸为降血脂药，主要作用是降低血中甘油三脂的含量，将其羧基用四氮唑取代后降低血中胆固醇作用增加三倍，副作用减轻。四氮唑类似物烟酸27当前27页，总共34页。3.环与非环生物电子等排体修饰止咳药奥昔拉定和喷托维林分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。奥昔拉定喷托维林1942年磺胺噻唑类衍生物异丙磺胺噻唑用于治疗伤寒时，却发现使血糖降到了一个致命的水平，后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替=S产生了胺磺丁脲。胺磺丁脲异丙磺胺噻唑三乙蜜胺是最早应用于临床的乙撑亚胺类抗肿瘤药，将其乙撑基开链，得到六甲蜜胺。后者的抗肿瘤谱广，用于治疗肺癌、淋巴肉瘤、卵巢癌、乳腺癌等。六甲蜜胺三乙蜜胺28当前28页，总共34页。§2.3前药原理一、前药定义药物经化学结构修饰得到的化合物，在体外没有活性，在生物体或人体内转化为原来的药物而发挥药效，称原来的药物为母体药物（原药），结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药。前药原理就是指用化学方法把具有生物活性的原药转变为体外无活性的衍生物的一种药物设计方法。转变后的化合物在体外无活性，但在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。前药与原药的关系：前药原药结构修饰体内酶解29当前29页，总共34页。（a）提高药物的选择性（靶向性）

（b）增加药物稳定性（c）延长药物作用时间

（d）改善药物的吸收，提高生物利用度（e）减小毒副作用（f）改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。以上这些缺点和不足不能被常规的药学方法或改变给药途径所克服。此时前药的设计成为一种较可靠的选择。二、前药设计的目的三、前药的分类载体前药生物前体前药协同前药（孪药）载体前药载体前药载体前药载体前药30当前30页，总共34页。前药原药化学反应方法：四、前药设计的方法31当前31页，总共34页。五、载体前药什么是载体前药？载体前药是将活性分子与运载部分暂时连接而形成的前药。运载部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。酯类载体前药羧酸酯前药氯霉素是一个治疗伤寒和沙门菌感染的特效药。但味道极苦，做成胶囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但对于吞咽能力差的婴幼儿来说，一般要求服用液体制剂。鉴于这个原因，现在一般经酰化制成无活性的前药氯霉素棕榈酸酯（称为无味氯霉素）。这种酯类前药服用后通过小肠中存在酯酶水解释放出活性母体药物氯霉素。氯霉素氯霉素棕榈酸酯酯酶水解32当