第四十八章 抗恶性肿瘤药物

第四十八章抗恶性肿瘤药物第一页，共四十六页，2022年，8月28日概述

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。第二页，共四十六页，2022年，8月28日

恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。第三页，共四十六页，2022年，8月28日目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗、化学治疗和中医治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。第四页，共四十六页，2022年，8月28日恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移第五页，共四十六页，2022年，8月28日肿瘤：三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害第六页，共四十六页，2022年，8月28日增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growthfraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。第七页，共四十六页，2022年，8月28日第八页，共四十六页，2022年，8月28日抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响

根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）第九页，共四十六页，2022年，8月28日周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）

直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。第十页，共四十六页，2022年，8月28日周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。第十一页，共四十六页，2022年，8月28日

化疗(细胞毒类抗肿瘤药物)适应证

•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤

•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌

•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者

•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第十二页，共四十六页，2022年，8月28日化疗的两大障碍

•毒性反应•耐药性第十三页，共四十六页，2022年，8月28日

恶性肿瘤治疗的新方向（非细胞毒类抗肿瘤药物）

•生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗

•基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入

靶细胞第十四页，共四十六页，2022年，8月28日恶性肿瘤治疗的新药物

生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）

肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）

肿瘤细胞凋亡诱导药

抗肿瘤侵袭及转移药

新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）

肿瘤耐药性逆转药

纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）

第十五页，共四十六页，2022年，8月28日调节体内激素平衡的药物

补充或拮抗调节平衡

•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋

•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌

•雄激素：晚期乳腺癌

•选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

第十六页，共四十六页，2022年，8月28日第一节抗肿瘤药物的分类

及作用特点

一、分类

1.根据药物化学结构和来源分类

•烷化剂

•抗代谢药

•抗肿瘤抗生素

•抗肿瘤植物药

•激素

•其它（铂类、酶）

第十七页，共四十六页，2022年，8月28日

2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类

•干扰核酸生物合成的药物

•影响DNA结构与功能的药物

•干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

•干扰蛋白质合成与功能的药物

•影响激素平衡的药物

第十八页，共四十六页，2022年，8月28日第二节细胞毒类抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

1.二氢叶酸还原酶抑制剂

甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病（非实体瘤）、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制剂

氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化系统（食道癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

P551第十九页，共四十六页，2022年，8月28日白血病是造血系统的恶性肿瘤，又称“血癌”。其特点是骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附，该病居年轻人恶性疾病中的首位。白血病病人过分生产不成熟的白血球，妨害骨髓的其他工作，主要表现有白血病细胞的增生与浸润。临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。白血病的病因比较复杂，迄今未被完全认识，许多因素与白血胞的发病有关，如病毒感染、放射性核素的照射、化学因素、药物及遗传因素等。

第二十页，共四十六页，2022年，8月28日按白细胞发育成熟的程度区分，可将白血病分为急性、慢性两种。急性白血病，病人体内的白血病细胞几乎都是很不成熟的、幼稚的，以粒细胞为例，大多为原性粒和早幼粒细胞，晚幼粒等细胞为主。在这里应说明，慢性白血病不是从急性白血病衍变而来的。如按白细胞的不同类型来区分，可分为淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型、浆细胞型、巨核细胞型白血病，有时也可由两种细胞混合而成，如粒一单细胞性白血病。第二十一页，共四十六页，2022年，8月28日3.嘌呤核苷酸合成抑制剂

巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急性淋巴细胞白血病（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤4.核苷酸还原酶抑制剂

羟基脲（hydroxycarbamide）：慢性粒细胞白血病；同步化药物（使肿瘤细胞集中于G1期，增加化疗或放疗的敏感性）。

5.DNA多聚酶抑制剂

阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急性粒细胞性白血病、单核细胞白血病）。第二十二页，共四十六页，2022年，8月28日第二十三页，共四十六页，2022年，8月28日二、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂

•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。

•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡

第二十四页，共四十六页，2022年，8月28日•

分类及代表药（1）

氮芥类

氮芥

(chlormethine,HN2)：最早用于恶性肿瘤治疗的药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金恶性淋巴瘤；高效、速效，骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发、耳鸣、黄疸、月经失调、不育

环磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：氮芥和磷酸胺基结合物，经肝P450氧化，裂环生成

醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥发挥作用；抗瘤谱广，目前广泛应用的烷化剂；恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤；骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发；丙烯醛

化学性膀胱炎。第二十五页，共四十六页，2022年，8月28日（2）乙撑亚胺类

塞替哌

(Thiotepa,TSPA)：是乙撑亚胺类烷化剂的代表，抗瘤谱较广；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌；骨髓抑制，白细胞和血小板减少。局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类

白消安

(busulfan;马利兰,myleran)：慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类

卡莫司汀

(carmustine，卡氮芥)、洛莫司汀

(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；原发或颅内转移脑瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤。骨髓抑制，胃肠道反应及肺部毒性。第二十六页，共四十六页，2022年，8月28日2.破坏DNA的铂类配合物

•顺铂

(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂

(carboplatin)3.拓朴异构酶（I或II）抑制药

•喜树碱

(camptothecine)和羟喜树碱：抑制DNA拓扑异构酶I的活性。细胞周期非特异性药物,对S期作用强于G1和G2。胃癌、绒毛膜上皮癌、急慢粒细胞性白血病、肝癌、大肠癌、膀胱癌。泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发。

•鬼臼毒乙叉苷(etoposide依托泊苷)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide替尼泊苷)：抑制DNA拓扑异构酶II的活性；细胞周期非特异性药物,主要作用于S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）、恶性淋巴瘤。消化道反应、骨髓抑制。第二十七页，共四十六页，2022年，8月28日4.破坏DNA的抗生素类

•博来霉素

(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；细胞周期非特异性药物，但对G2细胞作用较强。鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）、淋巴瘤；肺间质纤维化，肺毒性最严重。

•丝裂霉素

(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤。骨髓抑制。第二十八页，共四十六页，2022年，8月28日三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。

•放线菌素D(dactinomycin)：对G1期作用强；可阻止

G1S转变；炕瘤谱较窄，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌（胚胎性绒毛膜的恶性肿瘤，它常发生于子宫）。

•柔红霉素

(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S期对其更敏感；急淋、急粒白血病、恶性淋巴瘤、实体瘤（有形瘤）等；心脏毒性，心肌退行性病变和间质水肿等第二十九页，共四十六页，2022年，8月28日四、干扰蛋白质合成与功能的药物

1.微管蛋白活性抑制药

影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止

(M期)•长春碱

(vinblatine)

：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌。长春新碱

(vincristine)：儿童急性淋巴细胞白血病。骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发等。

•紫杉醇

(paclitaxel)：紫杉烷二萜，紫杉和红豆杉树皮提取的有效成分；转移性卵巢癌、乳腺癌有特效；骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应。第三十页，共四十六页，2022年，8月28日2.干扰核蛋白体功能的药物

•

三尖杉酯碱

(harringtonine)和高三尖杉酯碱

(homo-)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒细胞白血病、急单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等；骨髓抑制、消化道反应、脱发。

3.影响氨基酸供应的药物

•门冬酰胺酶

(asparaginase)：急性淋巴细胞白血病；消化道反应、偶有过敏反应。第三十一页，共四十六页，2022年，8月28日第三节

抗恶性肿瘤药的用药原则和存在问题一、用药原则

1.从细胞增殖动力学考虑

（1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；招募更多的G0期细胞进入增殖周期，增加肿瘤细胞杀灭数量。（2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞在某时相，达到同步化后再进入下一时相，再选择作用于下一个时相的抗肿瘤药。

第三十二页，共四十六页，2022年，8月28日2.从生化机制考虑两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点序贯抑制。如甲氨蝶呤和巯嘌呤，MTX+6-MP3.从毒性考虑

减少毒性重叠；降低毒性。如美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。

4.从抗瘤谱考虑鳞癌选博来霉素等、脑瘤选亚硝基脲类卡莫司汀等第三十三页，共四十六页，2022年，8月28日二、毒性反应1.近期毒性

（1）共有反应

•骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶

•消化道反应：恶心、呕吐

•脱发

第三十四页，共四十六页，2022年，8月28日（2）特有反应•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱

•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类

•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂

•神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶

•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第三十五页，共四十六页，2022年，8月28日2.远期毒性•第二原发性恶性肿瘤

•不育和致畸

三、耐药性

•天然耐药性

(naturalresistance)：G0期

•获得性耐药性

(acquiredresistance)

•多药（向）耐药性

(mutildrug-，pleiotropic-)第三十六页，共四十六页，2022年，8月28日第三十七页，共四十六页，2022年，8月28日BestWishesforYourSuccessinFinalExamination

长春花第三十八页，共四十六页，2022年，8月28日被剥皮的红豆杉在流泪南方周末•观察版2001-10-18第三十九页，共四十六页，2022年，8月28日喜树（珙桐科乔木）第四十页，共四十六页，2022年，8月28日西藏鬼臼（小檗科）第四十一页，共四十六页，2022年，8月28日纳