第十九讲 抗心律失常药

第十九讲抗心律失常药第一页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药

心律失常（arrhythmias）即心动节律和频率异常。心律正常时，心脏协调而有规律地收缩舒张，顺利地完成泵血功能；心律失常时，由于心肌电活动异常使心脏泵血功能发生障碍，出现严重症状。一般按心动频率将心律失常分为两种类型:

缓慢型窦性心动过缓、传导阻滞。快速型心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤动。第二页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药一、正常心肌电生理（一）正常心肌细胞膜电位动作电位的5个时相：

0相Na+

迅速内流，膜电位由-90mV升至+30mV。决定传导速度。

1相K+外流，膜电位降至0mV左右。

2相Ca2+内流，同时少量Na+

内流、K+外流，膜电位维持在0mV左右，又称平台期。

3相K+外流，膜电位下降至静息电位。

4相非自律细胞膜电位维持在静息水平，称静息期。自律细胞可发生自动除极。Na+

及Ca2+内流。第三页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药

心室肌动作电位+2001234-20-40-60-80-100mV+200-20-40-60-80-100mV0第四页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药窦房结动作用电位0-20-40-60-80403第五页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药浦肯野纤维动作电位mV+500-50-100123044第六页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药心肌细胞正常电生理特性兴奋性（excitability）兴奋性指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力，包括静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通道的激活两个环节。静息膜电位绝对值减小或阈电位水平下降均能提高心肌兴奋性。第七页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药

自律性（automaticity）部分心肌细胞能在没有外来刺激的条件下,自动地发生节律性兴奋的特性,称为自律性。动作电位4相自动除极速率（斜率）决定自律性。心肌细胞分为:

快反应自律细胞(包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维)，4相自动除极速率主要由起搏电流（If）决定。慢反应自律细胞（包括窦房结及房室结），4相自动除极的离子基础目前还不完全清楚，但多数认为由Ca2+内流所决定。第八页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药

传导性（conductivity）心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，而且可通过细胞间通道传导到另一个心肌细胞，从而引起整个心脏的兴奋和收缩。动作电位0相除极化速率决定传导性。快反应自律细胞0相除极化是由钠内流决定。慢反应自律细胞0相除极化是由钙内流决定。因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。第九页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药有效不应期与动作电位时程膜内电位(mV)+40+200-20-40-60-80-100绝对不应期有效不应期动作电位时程1234abcd局部除极化全面除极化0第十页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药有效不应期

复极过程中，当膜电位恢复到-50~-60mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从0相除极开始到此之前的一段时间即为有效不应期（ERP），它反映了快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间。动作电位时程从0相除极开始，到3相复极完毕的时间为动作电位时程（APD）。相对不应期指从有效不应期结束，到3相复极完毕的时间。第十一页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药二、心律失常发生的电生理机制（一）冲动形成异常1.自律性升高(1)．正常自律机制改变正常自律机制改变是指参与正常舒张期自动除极化的起搏电流动力学和电流大小的改变而引起的自律性变化。常受自主神经、电解质、缺氧、心肌牵张等因素的影响。(2)．异常自律机制形成非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制形成。如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。第十二页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药2.后除极及触发活动

触发活动指冲动的形成是继前一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极。早后除极是一种发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。诱发早后除极的因素有药物、低血钾等。最常见的是Q-T间期延长产生的尖端扭转型心律失常。迟后除极是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱发迟后除极因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。第十三页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药早后除极与触发活动A早后除极的膜电位变化；

B早后除极引起第二个动作电位

C早后除极引起一连串触发动作电位第十四页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药（二）冲动传导障碍

1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞。表现为缓慢型心律失常。

2.折返激动是指一次冲动下传后，又延环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引起快速型心律失常的重要机制之一。产生折返激动必备条件：a.解剖学及生理学上具有环形通路，通路的长度应大于冲动的“波长”；b.单向传导阻滞；c.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。对钠通道抑制作用较强的药物易诱发折返激动。第十五页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药正常冲动传导

单向阻滞和折返

早后除极、迟后除极及折返激动的形成机制

第十六页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药三、抗心律失常药的基本电生理作用(一)降低自律性可通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率或上移阈电位等降低自律性。此外，延长APD，将延缓心动周期，减慢自动起搏。（二）减少后除极及触发活动

1.减少早后除极，预防触发活动通过促进或加速复极以减少早后除极的发生，或抑制早后除上升支的内向离子流或升高其阈电位水平，或增加外向复极电流以增加最大舒张电位等三种方式。

2.减少迟后除极，防止触发活动主要是减少细胞内钙的蓄积，钙通道阻滞药能有效地发挥这一作用；此外，能抑制一过性钠内流药物，也能减少迟后除极（如钠通道阻滞药利多卡因）。第十七页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药（三）改变膜反应性，影响传导性，终止或取消折返激动1.增强膜反应加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。2.降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。第十八页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药（四）改变不应期1.延长APD、ERP，且以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。2.缩短APD、ERP，且以缩短APD更为显著，相对延长ERP。3.使相邻的细胞不均一的ERP趋向均一致，有利于终止折返激动。因为复极不均一是诱发心律失常的基础之一。以上三种情况均可消除折返。第十九页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药四、抗心律失常药物的分类Ⅰ类钠通道阻滞药，此类又分为三个亚类：Ⅰa类药物以奎尼丁为代表药物。Ⅰb类以利多卡因为代表药物。Ⅰc类以普罗帕酮、氟卡尼为代表。Ⅱ类受体阻断药，代表药物为普萘洛尔。Ⅲ类延长动作电位时程药，代表药物为溴苄胺，索他洛尔和胺碘酮。Ⅳ类钙通道阻滞药，代表药物为维拉帕米和地尔硫卓。第二十页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药奎尼丁【体内过程】

口服后几乎全部被胃肠道吸收，经1～2小时血药浓度达高峰，生物利用度为70%～80%。血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高10～20倍，心肌中浓度尤高。消除t1/2为5～7小时，有效血药浓度为2～5μg/ml，超过6μg/ml已引起毒性反应。主要经过肝脏P-450氧化代谢，其羟化代谢物仍有药理活性。其代谢物及原型均经肾排泄。第二十一页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药[药理作用]

奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞钠内流。该药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管α受体作用。

1.降低自律性奎尼丁阻滞钠通道，降低浦肯野纤维的自律性及心肌工作细胞的异常自律性，对正常窦房结影响较小。

2.减慢传导奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的0相上升最大速率，因而减慢传导速度。第二十二页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药

3.延长不应期

奎尼丁阻滞钾通道，轻度阻K+外流，延长心房、心室、浦肯野纤维的APD和ERP。心电图显示Q-T间期延长。心肌局部缺血时，由于浦肯野纤维的不应期缩短或不一致，造成邻近细胞复极不均一而形成折返，奎尼丁延长有效不应期并使其均一化，从而消除折返激动引起的心律失常。此外，该药还可减少Ca2+内流，具有负性肌力作用。第二十三页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药【临床应用】

奎尼丁是一广谱抗心律失常药，用于治疗多种快速型心律失常。适用于房颤、房扑、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性早博的治疗，是最重要的心律失常转复药物。对房颤、房扑目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。第二十四页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药【不良反应】

用药初期，常见胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。长时间用药，可出现“金鸡纳反应”，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，由此浦肯野纤维出现异常自律性造成室性心动过速或室颤。

奎尼丁晕厥或猝死是偶见的严重不良反应，发作时患者意识突然丧失，伴有惊厥，出现阵发性心动过速，甚至室颤而死。奎尼丁阻断α受体，扩张血管，减弱心肌收缩力，可引起低血压。第二十五页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药奎尼丁晕厥的处理立即进行人工呼吸，静脉滴注异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快（>110次/分）；静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。用药无效而持续发作者，可作心房或心室起搏（频率>110次/分），或电复率治疗。每次服用本药前应检查心率、血压和心电图的变化，若出现明显心率减慢（<60次/分）、收缩压下降（90mmHg）、Q-T间期延长（>30%），均应停药。第二十六页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药【药物相互作用】

与双香豆素、华法林合用，竞争与血浆蛋白结合，使后者抗凝血作用增强；肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢，应加量以维持有效血药浓度。奎尼丁减慢三环类抗抑郁药、可待因在肝脏的代谢，西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢。第二十七页，共三十二页，2022年，8月28日抗心律失常药普鲁卡因胺（procainamide）【体内过程】口服吸收迅速而完全，1小时血药浓度达高峰，肌内注射后0.5～1小时、静脉注射后仅4分钟血药浓度即达峰值。生物利用度约80%。有效血药浓度为4～10μg/ml，约20%与血浆蛋白结合，消除t1/2为3～6小时。在肝代谢为仍具