内科学教学课件：出血性疾病-总论

出血性疾病-总论

HemorrhagicDiseaseDoyouknow?Doyouknow?我属于哪一部分呢？肝硬化出血主要内容及要求掌握：正常出血的凝血机理。熟悉：分类和诊断步骤。了解：治疗原则。定义:hemostasisabnormal表现：bleeding分类:hereditaria,acquired HemorrhagicDiseaseHemostasis血管收缩损伤血管内皮表达粘附分子配体－-促进血小板粘附损伤血管内皮表达组织因子－-激活凝血系统Vessel粘附(-vWF)分泌血小板活化因子、ADP、5-HT、花生烯酸代谢产物聚集(-纤维蛋白原)分泌粘附蛋白，进一步促进粘附PLT血栓---初级止血Platelet形成纤维蛋白凝块加固血小板血栓---次级止血凝血酶同时启动纤溶系统瀑布很复杂吗？CoagulationCoagulation-1启动EndotheliumTF凝血酶IIaVIIaIXaIXIIXaXTissueFactorcomplexeswithFactorVIIaformedatthesiteoftissueinjuryActivatesFactorXandFactorIXGeneratessmallamountsofthrombin激活的血小板Coagulation-2瀑布放大IXIXaVIIIVIIIaXIXIa凝血酶IIaVVaThrombinactivatesplateletsThrombinstimulatesitsownproduction:activatesFactorsV,VIIICoagulationFactorsassembleonsurfaceofactivatedplatelet(VIIIa,Va,IXa)IXaVIIIaVa激活的血小板Coagulation-3延展XXa纤维蛋白原纤维蛋白IIAssembledcomplexescontinuecascadeonsurfaceofactivatedplateletsConversionofprothrombintothrombinConversionoffibrinogentofibrinClotstabilizationIIaWhichdiditact?FIII------凝血小分队的急先锋FII------知人善任的小队长FV和FVIII------高效加速器（6Mvs6m）FXIII------高级技工内皮细胞------反应迅速的特种兵和谐的分队ActivationofFactorXIIIXIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统CoagulationandanticoagulationFibrinolysis纤维蛋白原凝血酶交联纤维蛋白纤溶酶因子XIIID-二聚体,r-二聚体,X’Y’DE’纤溶酶Bß15-42,ABCHX’Y’DE’纤溶酶Bß1-42,ABCHXYDE非交联纤维蛋白单体Keypoint1.接触激活不参与生理性止血/DIC的发生，而主要与血压降低、纤溶和炎症反应有关，仅有FXI是维持内在途径必须的2.在生理性止血的凝血过程中，TF途径负责体内凝血过程的启动，生成的微量凝血酶对FXI的激活是组织因子途径与内源性途径放大反应的衔接点3.事实上，内源途径常由异物或外来物启动（如导管等），即APTT仅反映接触血栓或介入血栓，而外源途径反映的才是体内自发血栓的形成，但这一命名已被大家习惯，故沿用至今

Classification血管壁异常：先天性---遗传性毛细血管扩张；后天性---各种血管炎血小板异常：血小板减少---ITP、AA、白血病血小板增多---原发性/继发性血小板增多症血小板功能异常---血小板无力症、抗血小板药物、尿毒症凝血因子异常：先天性---血友病或其他因子缺乏；获得性---肝病、维生素K缺乏、DICManifestations临床特点凝血因子血管/血小板瘀点少见常见，特征性深部血肿特征性少见关节出血特征性少见迟发出血常见少见性别男性多女性多家族史常见少见（vWD外）病史－出血史、家族史体格检查：有黄疸、淋巴结肿大时要考虑全身疾患实验室检查－血小板计数、血小板粘附/聚集试验、凝血象、凝血因子检查（TGT）、抗凝物检测Diagnose-1Diagnose-2初筛试验：PLT计数、粘附聚集，BT，PT，APTT纠正试验：50：50混合血浆PT正常APTT↑混合后APTTn/↑---VIII,IX,XI/磷脂抗体PT↑APTT正常混合后PTn/↑---VII（少）VitK缺乏/DICPT↑APTT↑混合后n/↑---X,V,I,II/磷脂抗体PT及APTT均正常---XIII缺乏病因防治止血治疗补充血小板、凝血因子止血药物局部处理Prophylaxisandtreatment

Case患者，男，74岁2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿Φ15cm伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予FFP输注。既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史；否认家族史入院检查血RT：WBC5.0*109/LHb110g/LPLT318*109/L血小板聚集试验：未见异常凝血筛查：PT11.1SAPTT22.8STT16.4SFbg4.14g/L纤溶筛查：FDP、D-D基本正常诊断思路是否为出血性疾病？“定位诊断”：一期止血障碍？

二期止血障碍？纤溶异常？凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？“定性诊断”：遗传性or获得性？凝血因子缺乏or获得性抑制物？确证试验因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：+因子XIII抑制物初筛试验：+最终诊断：获得性XIII因子抑制物XIII因子缺乏先天性缺乏：少见，常染色体隐性遗传，表现为出生后脐带残端出血、颅内出血（常致命）、伤口不愈和自然流产等获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病因包括药物（异烟肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性肠病等处理：FFP600ml；局部物理治疗；Pred＋CTX转归：下肢疼痛麻木好转，可自行下地活动；1月后复查XIII因子缺乏定性试验仍阳性，继续间断血浆输注及免疫抑制治疗处理与转归

血友病Hemophilia

掌握：治疗和预防方法。熟悉：本病的遗传规律及临床表现。了解：实验室检查。主要内容及要求什么是血友病血友病是先天性联隐性遗传性疾病,发病率约4～6/10万血友病将伴随患者终生全球约40万血友病患者，中国约7－10万患者

★血友病A---缺乏凝血VIII因子★血友病B---缺乏凝血IX因子血友病遗传规律YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1自发性出血或微创下过度出血,自幼开始关节、肌肉反复出血，致功能障碍甚至残疾全身症状可有发热、疼痛、高胆红素血症任何损伤都可能导致致命性出血所有出血必须得到及时的治疗，否则血友病就是一个致命性疾病，平均寿命仅有16.5岁常因反复应用血制品合并肝炎、HIV等临床表现血友病的临床表现-出血大关节出血-慢性关节功能障碍肌肉出血-肌萎缩腹膜后出血-疼痛，腹膜炎表现脑出血患者通常一年内会多次发生出血血友病临床表现：关节出血健康关节血友病关节血友病临床分型出血原因出血表现FVIII/FIX活性(%正常)分类自发性24～48

/年<2%重度小创伤4～6

/年2%～≤5%中度大创伤或手术不常见>5%～<25%轻度血友病实验室检查初筛：APTT，如Ⅷ：C>25%，APTT可正常，PLT、PT多正常确诊：凝血活酶生成试验（TGT），需做纠正试验因子活性测定：定量，准确诊断病史和家族史特殊的表现实验室检查1血管性血友病：BT延长，Ⅷ:C、vWFAg、vWF瑞斯托霉素辅因子活性降低2关节疾病：3获得性血友病：既往凝血功能正常的患者体内产生针对自身凝血因子的特异性抗体（FⅧ抗体最常见），表现为严重出血，死亡率高达22%（8～33%）鉴别诊断治疗-11补充治疗：最有效。包括血浆，因子Ⅷ浓缩剂，冷沉淀，凝血酶原复合物（内容及特点）等。

1U=1ml新鲜血浆中所含因子活性21-去氨基-8D精氨酸血管加压素：促释放，用于轻型血友病A（Ⅷ：C>10%），0.3μg/kg。治疗-23抗纤溶药物：术后，氨基乙酸2g,tid;氨甲苯酸<0.6/天。4避免肌注、穿刺及非甾体抗炎药预防1优生优育，产前诊断2患者教育Inadequatediagnosis,infrastructureandeducationHighcostoftreatmentContinuouspain,physicaldisabilitiesLoneliness,depression,lowself-confidenceRiskofinfections血友病患者的处境-1UnabletogetgoodeducationBedifficultatmarriageandemploymentFamilystructurebreakdownEarlydeathGovernmentnotpayingenoughattentiontohemophilia血友病患者的处境-2血友病患者的处境-3一个血友病孩子因无力再支撑高昂的治疗费，在疼痛中哭泣Indevelopedcountries-1

AccessforfreetreatmentofhemophiliaGettreatmentinarecognizedcenter(s)bycliniciansfamiliarwithhemophiliaGovernmentsupportNationalpatientorganizationPWHcanliveasnormalpeopleIndevelopedcountries-2血友病儿童快乐地参加室外活动

Thechildrenwithhemophiliaattendoutsideactivitieshappily4月17日---世界血友病日中国血友之家的成立

FoundHHC四位创始人均为血友病患者AllofthefourfoundersarePWH2000.05中国血友之家HHC2000.09中国血友病病友联谊会中国血友病联谊会/中国血友之家非赢利性民间组织NGO/NPO

Now

会员4000多人

22个地方组织（大陆)

得到WFH认可和支持

与医院和药厂合作关系

定义，范畴凝血过程中，外源启动并起主导作用诊断时病史和实验室检查缺一不可预防为主思考题：请说出凝血途径中6种因子的作用Summary特发性血小板减少性紫癜IdiopathicThrombocytopenicpurpura

ThrombocytopeniaProductionAbnormaldistributionDestruction主要内容及要求了解:特发性血小板减少性紫癜的发病机制掌握:本病的诊断要点和治疗方法。HistoryHarringtonetal.JLabClinMed38:1,1951◆In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafrom

an

ITP

patient

anddevelopedseverebuttransientthrombocytopenia◆SincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodiesPlateletandMegakaryocyte

直径2～4μm，寿命7～12天，约1/3血小板存在于脾脏中,与循环池的血小板可以自由交换OutlineofITP◆临床上最常见的出血性疾病，是一种自身免疫性出血性疾病，发病率约4/10万～1/万◆以血小板寿命缩短为特点，仍属除外性诊断◆总体上男女发病相当；女：男=3～4：1，成年人慢性型多见EtiologyandPathogenesis◆

Infection：virus,bacteria（eg.CMV,HP）◆

Immunityabnormal：IC，PAIg，PAC3◆

Liver/spleen：◆

lifetime：◆

Other：sex，heredity（HLA-DRW9，DQW3）

Manifestations-1起病情况：临床分急性型和慢性型。

急性型ITP

：多见于儿童，起病突然，大多在出血症状发作前1～3周有感染病史，包括上呼吸道感染、风疹、水痘、EB病毒感染，也可见于接种疫苗后

慢性型ITP

：起病隐袭，育龄女性多见

急性ITP

慢性ITP主要发病年龄 2~6岁 20~40岁性别差异无 女：男=3：1发病前感染史 常1~3周前 常无起病 急 缓严重出血 相对较多 相对较少血小板计数 常<20109/L

大多30－80109/L嗜酸/淋巴细胞↑较多见 罕见骨髓巨核细胞 正常或增多 正常或明显增多 不成熟型 产板的巨核减少病程 2－6周,最长6月 数月至数年自发缓解 95% 少，常反复发作Manifestations-2Manifestations-3

Bleeding以皮肤、粘膜出血为主要表现，反复发作，女性常有月经增多。消化/泌尿道出血：少脑出血：极少

Laboratoryinvestigations-1

血象：PLT↓

急性型：10～20109/L

慢性型：30～80109/L MPV↑，PDW↑

红/白细胞可正常Laboratoryinvestigations-2

BM:巨核细胞数大多增多，也可正常，但产板巨减少，伴成熟障碍。急性型幼稚巨增多，慢性型颗粒巨增多。

Laboratoryinvestigations-3

出血和血液凝固试验：束臂试验阳性；出血时间延长；血块回缩试验不良；凝血和纤溶检查正常

Laboratoryinvestigations-4血小板相关抗体（Plateletassociatedantibody，PAIg）：抗血小板糖蛋白复合物抗体阳性

20％典型ITP患者无法检测出抗血小板抗体—假阴性继发于自身免疫性疾病的血小板减少抗血小板抗体可以阳性——假阳性临床应用受限，ITP的诊断以排除诊断为主Laboratoryinvestigations-5MAIPA(monoclonalantibodyimmobili-zationofplateletantigensassay-单克隆抗体特异性俘获血小板抗原技术)特异性97%左右，敏感性GPIIb/IIIa40%左右，其他更低对诊断免疫性PLT减少有重要意义

Diagnosis国内诊断标准

1.多次化验检查血小板计数减少2.脾脏不增大或仅轻度增大3.骨髓检查巨核细胞增多或正常,有成熟障碍4.以下五点中应具备任何一点

1)泼尼松治疗有效;2)切脾治疗有效;3)PAIgG增多;4)PAC3增多;5)血小板寿命测定缩短5.排除继发性血小板减少症

Differentialdiagnosis

Emphasize

：除外继发性血小板减少血管性紫癜自身免疫病淋巴增殖性疾病(如果脾脏明显肿大、肝肿大、淋巴结肿大和黄疸→继发性)

如果合并贫血和白细胞减少→其他血液病仔细询问病史（感染史、服药史、毒物接触史、家族史、SLE、乙肝）

Therapy-1Recommendation---

for‘‘safe’’plateletcountsinadults◆Dentistry≥10×109⁄l◆Extractions≥30×109⁄l◆Regionaldentalblock≥30×109⁄l◆Minorsurgery≥50×109⁄l◆Majorsurgery≥80×109⁄lBritishJournalofHaematology,2003,120,574–596Therapy-2一线治疗:糖皮质激素；二线治疗:脾切除；三线治疗：Danazol、VCR、CTX、CSA、Rituximab等；挽救治疗:血小板输注、IVIg治疗进展：TPO(thrombopoietin)及其类似物Steroidhormone

常规剂量：Pred1～2mg/kg/d约2/3达CR/PR，20～40%达CCR3～4周无反应、视作治疗失败冲击治疗：Dex30～40mg/d4d初治ITP，3～4个疗程RR80～89%CCR达42～59%（随访31个月）安全性好NEnglJMed2003;349:831-6.AnnHematol2004;83:764-8.Mechanism1.抑制抗血小板抗体产生；2.减少抗体包被的血小板被破坏；3.降低毛细血管通透性；4.刺激骨髓造血及PLT释放。S