宫缩类药物合理利用

产后出血的定义产后出血严重产后出血难治性产后出血胎儿娩出后24h内阴道分娩者出血量≥500ml胎儿娩出后24h内剖宫产分娩者出血量≥1000ml分娩后出血量≥1000ml经子宫收缩药、持续性子宫按摩或按压等保守措施无法止血，需要外科手术、介入治疗甚至切除子宫的严重产后出血。中华医学会妇产科学分会产科学组，产后出血预防与处理指南（2014），中华妇产科杂志2014年9月第49卷第9期第1页，共28页。产后出血常见高危因素原因或病因（4T）对应的高危因素子宫收缩乏力（Tone）产道因素（Trauma）胎盘因素(Tissue)凝血功能障碍（Trombin）全身因素药物产程因素产科并发症羊膜腔内感染子宫过度膨胀子宫肌壁损伤子宫发育异常子宫颈、阴道或会阴裂伤剖宫产子宫切口延伸或裂伤子宫破裂子宫体外翻胎盘、胎膜残留胎盘异常产科DIC肝脏疾病血液系统疾病产妇体质虚弱、合并慢性全身性疾病或精神紧张等过多使用麻醉剂、镇静剂或宫缩抑制剂等急产、产程延长或滞产、试产失败等子痫前期等胎膜破裂时间长、发热等羊水过多、多胎妊娠、巨大儿等多产、剖宫产史、子宫肌瘤剔除术后等双子宫、双角子宫、残角子宫等急产、手术产、软产道弹性差、水肿或瘢痕形成等胎位不正、胎头位置过低等子宫手术史多产、子宫底部胎盘、第三产程处理不当多次人工流产或分娩史、子宫手术史、前置胎盘胎盘早剥、胎盘植入、多产、既往有胎盘粘连史遗传性凝血功能疾病、血小板减少症重症肝炎、妊娠期急性脂肪肝羊水栓塞、Ⅱ~Ⅲ度胎盘早剥、死胎滞留时间长、重度子痫前期及休克晚期中华医学会妇产科学分会产科学组，产后出血预防与处理指南（2014），中华妇产科杂志2014年9月第49卷第9期第2页，共28页。产后出血的预防(一)加强产前保健(二)积极处理第三产程（I级推荐）（1）预防性使用宫缩剂（I级证据）预防产后出血最重要、且必不可少的常规推荐措施（2）延迟钳夹脐带和控制性牵拉脐带（3）应用宫缩剂后不推荐预防性子宫按摩

产前积极治疗基础疾病，充分认识产后出血的高危因素，高危孕妇尤其是凶险性前置胎盘、胎盘植入者应于分娩前转诊到有输血和抢救条件的医院分娩。中华医学会妇产科学分会产科学组，产后出血预防与处理指南（2014），中华妇产科杂志2014年9月第49卷第9期第3页，共28页。先简单后复杂先无创后有创子宫压迫按摩或压迫法+宫缩剂宫腔填塞或/和B-Lynch缝合或/和子宫动脉接扎子宫动脉栓塞+子宫切除产后出血处理原则中华医学会妇产科学分会产科学组，产后出血预防与处理指南（2014），中华妇产科杂志2014年9月第49卷第9期第4页，共28页。国内宫缩类药物分类5宫缩剂分类缩宫素类缩宫素卡贝缩宫素前列腺素类其他麦角类欣母沛安列克米索卡孕栓麦角新碱钙剂垂体后叶素益母草第5页，共28页。权威文献对宫缩类药物的评价参考文献：[1]张力，产后出血的药物治疗评价，中国实用妇科与产科杂志，2009年2月第25卷第2期[3]刘兴会，产后出血的药物和手术治疗评价，中华妇幼临床医学杂志，2013年4月第9卷第2期[4]骆一凡，产后出血的治疗，中华妇产科杂志，2000年6月第35卷弟期[5]陈敦金，产后出血防治:重视循证医学证据，中华产科急救电子杂志，2014年11月第3卷第四期[6]黄瑾，前列腺素药物的药物动力学与妇产科临床应用，中国实用妇科与产科杂志，1997年第13卷第5期[2]张力，产后出血药物治疗进展，现代临床医学，2014年12月第40卷第6期[7]徐红，前列腺素受体及相关药物的研究进展，中国药科大学学报，2010年第41卷第5期[8]漆洪波等，治疗产后出血的药物评价，中华产科急救电子杂志，2014年11月第3卷第4期[10]杨慧霞等，产后出血指南解读&病案分析，产科诊治指南指南，2015年2月[12]宫缩类药物说明书[11]苟文丽等，第8版《妇产科学》[9]刘兴会等，产后出血预防与处理指南（2014），中华妇产科杂志2014年9月第49卷第9期第6页，共28页。缩宫素卡贝缩宫素适应症用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血；了解胎盘储备功能(催产素激惹试验)。用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。用法缩宫素10U肌内注射或子宫肌层或子宫颈注射，以后10～20U加入500ml晶体液中静脉滴注，给药速度根据患者的反应调整，常规速度250ml/h，约80mU/min。静脉滴注能立即起效，但半衰期短（1～6min），故需持续静脉滴注。单剂量静脉注射100微克(1毫升)卡贝缩宫素，只有在硬膜外或腰麻醉下剖腹产术完成婴儿娩出后，缓慢地在1分钟内一次性给予。特点预防和治疗产后出血的一线药物相对安全，无明显禁忌症长效缩宫素，半衰期为40min给药简便缩宫素类药物对比[12]第7页，共28页。缩宫素卡贝缩宫素注意事项有受体饱和现象，24h总量控制在60U以内主要对宫体作用，对子宫下段与宫颈作用较弱大剂量应用可引起高血压、水钠潴留和心血管副作用快速静脉注射没有稀释的缩宫素，可导致产妇显著的短暂的低血压、心动过速或心律失常主要对宫体作用，对子宫下段与宫颈作用较弱有受体饱和现象，单剂量注射无效后不能重复使用，但可以考虑其他子宫收缩药物如欣母沛[2]对于急诊剖腹产、经典剖腹产、硬膜外或脊髓麻醉的其它麻醉下的剖腹产或产妇有明显的心脏病、高血压史、已知的凝血疾病或肝、肾和内分泌疾病（不包括妊娠糖尿病）的情况使用卡贝缩宫素还没有进行研究。经阴道分娩后给予卡贝缩宫素治疗也没进行适当的研究，其剂量还未确定。尚没有充分的证据表明,在预防产后出血方面,长效缩宫素优于传统缩宫素[1]有研究表明，卡贝缩宫素推荐剂量超过患者平均有效剂量5倍以上[2]缩宫素类药物对比[12]第8页，共28页。麦角新碱通用名称：

马来酸麦角新碱注射液成份：

本品主要成份为：马来酸麦角新碱。其化学名称为：6-甲基-N-[(S)-1-甲基-2-羟基乙基]-9,10-二脱氢麦角灵-8--甲酰胺顺丁烯二酸盐功能主治： 1.本品主要用在产后或流产后预防和治疗由于子宫收缩无力或缩复不良所至子宫出血。 2.用于产后子宫复原不全，加速子宫复原用法用量：

肌肉或静脉注射一次0.2mg，必要时可2～4小时重复注射1次，最多5次。静脉注射时需稀释后缓慢注入，至少1分钟第9页，共28页。麦角新碱停产原因麦角新碱是合成致幻剂麦角酸二乙基酰胺的主要原料，属于需要严格管制的易制毒化学品。受《易制毒化学品进出口管理规定》等管理法规的不断从严，原料药进口和审批变得非常麻烦，加上麦角新碱的市场需求非常有限，所以随着原料药库存的消耗完毕，麦角新碱随之彻底停止生产*注射麦角新碱可增加胎盘滞留的风险，且有导致孕产妇发生恶心、呕吐、血压升高和产后疼痛等不良反应，慎用于妊娠期高血压疾病、妊娠合并心脏病及肝肾功能损害等患者。由于麦角新碱多种较为严重的副作用，我国已于2000年逐渐停用麦角新碱，而使用副作用更小效果更好的缩宫素和前列腺素衍生物[8]*李哲媛，国家基本药物麦角新碱注射液停产的原因及思考，中国药业，2013年12月20日第22卷第24期第10页，共28页。麦角新碱特点注意事项最古老的宫缩剂宫缩作用强，持续时间久引起全子宫的收缩高血压、子痫、心脏病及肝肾功能疾病患者禁用增加胎盘滞留的风险，因此胎盘娩出前禁用[12]增加了呕吐、头痛、血压升高、以及产后因疼痛需要使用镇痛剂的风险[1]会抑制乳汁分泌，同时其药物本身又会随乳汁分泌，使新生儿出现麦角样毒性反应[12]有研究显示麦角新碱与缩宫素的作用差异无统计学意义，由于该药有明显副作用，加上保存条件要求较高，故应用被限制[5]WHO最新指南中认为麦角新碱类药物同缩宫素具有类似效果，但仍以一线治疗药物缩宫素为首选[8]第11页，共28页。前列腺素类药物对比[12]米索前列醇卡孕栓欣母沛适应症本品与米非司酮序贯合并使用，可用于终止停经49天内的早期妊娠终止妊娠药。本品不宜单独使用，须与米非司酮等序贯用，应用于终止早期妊娠。特别适合高危妊娠者，如多次人流史、子宫畸形、剖腹产后以及哺乳期妊娠者欣母沛无菌溶液适用于妊娠期为13周至20周的流产本品适用于常规处理方法无效的子宫收缩弛缓引起的产后出血现象用法200～600μg单次顿服或舌下给药对于麻醉下的患者，可以采用直肠给药途径*胎儿娩出后，舌下含化1枚(1mg)，或用手指将1枚药栓置于阴道前壁下1/3处或后穹隆或直肠内3～4cm；总剂量不超过3mg250μg深部肌内注射，3min起作用，或或子宫肌层注射，立即起效，30min达作用高峰，可维持2h；必要时重复使用，总量不超过2000μg。特点服用方便无需冷藏价格便宜吸收快，代谢快可重复给药各国产后出血指南权威推荐产房急救必备药物引发子宫机群强有力、协调的收缩联合缩宫素具有协同作用[5]疗效显著、起效迅速、可重复给药*W，RashaD，JillD，etal.Treatmentofpostpartumhaemorrhagewithsublingualmisoprostolversusoxytocininwomennotexposedtooxytocinduringlabour:adouble-blind，randomised，non-inferioritytrial[J].Lancet，2010,375:210-216.第12页，共28页。米索前列醇卡孕栓欣母沛[12]注意事项与缩宫素相比，口服米索前列醇者发生严重产后出血的风险增加，且副作用较大，恶心、呕吐、腹泻、寒战和体温升高较常见，高血压、肾上腺皮质功能不全及活动性心肝肾疾病患者慎用，青光眼、哮喘及过敏体质者禁用[9]当缺乏宫缩素与欣母沛时，可以考虑应用米索[10]在国外，米索用于产后出血一直未通过FDA认证，因此临床上较少应用有证据证明，米索前列醇与其他种类促宫缩药物联合使用不能增加对产后出血治疗的有效性，故不建议其与缩宫素联合使用*前置胎盘及宫外孕、急性盆腔感染、胃溃疡、哮喘及严重过敏体质、青光眼患者禁用。糖尿病、高血压及严重心、肝、肾功能不全者慎用卡孕栓的保存条件为遮光、密闭、-5℃保存,说明其热不稳定性差,在生产、批发、使用企业等的运输和储存上极不方便[1]关于其疗效，目前文献尚有限，缺乏高质量的随机对照研究证据[2]对卡前列素氨丁三醇无菌溶液过敏的患者禁用急性盆腔炎的患者禁用有活动性心肺肾肝疾病的患者禁用哮喘、心脏病和青光眼患者禁用本药最常见的不良反应多与它对平滑肌的收缩作用有关，一般为暂时性的，治疗结束后可恢复前列腺素类药物对比[12]*WidmerM，BlumJ，HofmeyrGJ，eta1．Misoprostolasanadjuncttostandarduterotonicsfortreatmentofpostpartumaemorrhage：amulticentre，double-blindrandomisedtrial．Lancet，2010，375：1808—1813．第13页，共28页。对于危急患者，限制以仿制药替换原研药1.源自美国家庭医师学会，转载自http：美国家庭医师学会认为欣母沛有效期：48个月仿制品有效期：18个月欣母沛禁忌症：3项仿制品禁忌症：10项【有效期】48个月安列克【禁忌】过敏体质或对本品过敏患者急性盆腔炎患者有活动性心肺肾肝疾病及肾上腺皮质功能不全患者带宫内节育器妊娠或怀疑宫外孕者严重哮喘患者青光眼患者胃肠功能紊乱患者

高血压患者镰形细胞贫血患者癫痫患者欣母沛【禁忌】对卡前列素氨丁三醇无菌溶液过敏的患者急性盆腔炎的患者活动性心肺肾肝疾病的患者【有效期】18个月第14页，共28页。钙剂用法特点胎儿娩出后，子宫收缩欠佳时，10%葡萄糖酸钙10～20mL加入100mL生理盐水静脉滴注，或，缓慢静脉推注葡萄糖酸钙10ml*钙离子(Ca2+)即凝血系统中凝血因子Ⅳ，在血液凝固的多步反应中起催化激活功能，对血液凝固有重要作用

同时Ca2+在神经和肌肉之间的兴奋－收缩耦联过程中发挥着关键的作用，控制着肌肉收缩的起动和舒张的终止目前临床应用较少，缺乏高质量证据支持其疗效*陈健，产时补钙防治宫缩乏力性产后出血的临床对比观察，中国实用妇科与产科杂志，2004年10月第20卷第10期第15页，共28页。垂体后叶素用法特点将垂体后叶素6U加入生理盐水中配制成混合液10ml，然后在胎盘剥离面局部多点注射，每点注射1～2ml(避免血管内注射)，一般注射5～10点;用药3～5min显效。若再出血可继续注射至无出血为止，最大剂量不超过12U[2]垂体后叶素由猪牛羊等动物脑垂体后叶制备，内含缩宫素和加压素,对平滑肌有强烈收缩作用，可使小动脉及毛细血管收缩，同时也有兴奋子宫平滑肌的作用*目前用于治疗产后出血的文献尚有限，尚需高质量的随机对照研究证据[5]*温兰英，垂体后叶素预防产后出血200例临床分析，中国现代药物应用，2008年8月第2卷第16期第16页，共28页。益母草注射液[12]适应症：子宫收缩药，用于止血调经用法用量：肌肉注射，一次1~2ml，一日1~2次禁忌：1.胎盘未排出前禁用，孕妇禁用；2.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射注意事项：尚不明确相互作用：尚不明确有效期：24个月第17页，共28页。欣母沛®——高危产妇一线预防用药第18页，共28页。欣母沛——各国权威指南推荐ACOG产后出血防治指南（2013）产后出血预防与处理指南（2014）

SOGC产后出血防治指南（2009）

RCOG产后出血防治指南（2011）

FIGO产后出血防治指南（2012）

WHO产后出血防治指南（2012）第19页，共28页。欣母沛——产品信息商品名：欣母沛通用名：卡前列素氨丁三醇注射液规格：250ug1ml/支包装：10支/盒价格：537元/支储藏：须冷藏于2-8℃保质期：48个月生产商：辉瑞制药（美国）第20页，共28页。欣母沛——作用机制PGF2Ca2+载体刺激缝隙连接形成

抑制腺苷酸环化酶子宫平滑肌强而有力地收缩子宫平滑肌协调地收缩作为Ca2＋载体，提高细胞内Ca2＋浓度增加Ca++通过肌细胞膜的返流量促使肌质网库存Ca++的释出抑制腺苷酸环化酶阻断cAMP（环磷酸腺苷）形成，增加平滑肌细胞内Ca2＋浓度，引起平滑收缩刺激缝隙连接形成缝隙连接是在两个肌细胞之间的特殊蛋白质结构，可进行电耦联和化学耦联，实现细胞交流PGF2可直接刺激缝隙连接形成，诱发平滑肌收缩第21页，共28页。欣母沛——预防高危产妇效果显著******＋＋＋＋＋＋*缩宫素组与缩宫素+欣母沛®组间有显著性差异p<0.01＋缩宫素组与欣母沛®组间有显著性差异p<0.01欣母沛®对有出血高危因素的产妇，应当作为一线预防用药，与缩宫素可以同时使用参与研究医院：北京妇产医院、朝阳医院、友谊医院、北京协和医院、天津市中心妇产医院、复旦大学附属妇产科医院、上海交通大学附属仁济医院、上海交通大学附属第一人民院、上海市第一妇婴保健院、上海市第六人民医院、第二军医大学长海医院、广东省妇幼保健院、中山大学附属第一医院、附属第二医院、广州市妇婴医院、广州医学院第三附属医院

吴连方等《欣母沛预防高危产妇剖宫产术中及术后出血的临床研究》;中华妇产科杂志2007,42（9）:577-581n=469第22页，共28页。欣母沛——强效止血产后出血237例欣母沛®治疗12个中心成功标准：

出血停止总有效率：95%ControllingrefractoryatonicpostpartumhemorrhagewithHemabatesterilesolutionOleenMA,MarianoJP..AmJObstetGynecol1990Jan;162(1):205-823第23页，共28页。CarboprosttrometamolinthemanagementofthethirdstageoflaborIntAbdel-AleenH,etcDpt.OfOb-Gy,Facultyofmedicine,AssiutUniversity,Egypt.JGynaecolObstet1993Sep;42(3):247-50欣母沛——显著优于麦角欣母沛有效控制产后出血量，对贫血产妇尤为重要欣母沛组较麦角新碱组第三产程时间更短P<0.01P<0.01第24页，共28页。*单位：min