第15章肝功能不全

肝脏的正常功能1.物质代谢

糖、脂类、蛋白质、维生素、电解质2.胆汁的生成和排泄3.凝血物质的生成和清除4.防御功能：单核-吞噬细胞系统

5.解毒:胆道排泄生物转化→水溶性物质→肾排出第一页，共101页。肝实质细胞和非实质细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)第二页，共101页。肝功能衰竭(hepaticfailure)

是指肝功能不全的晚期

阶段，临床主要表现为肝性

脑病与肾功能衰竭（肝肾综

合征）。第三页，共101页。

肝脏疾病的病因学

一、生物性因素

二、遗传因素

三、各种理化因素、药物和毒性物质等

四、免疫和自身免疫性肝脏疾病

五、其它原因第四页，共101页。一、

生物性因素各种病毒性肝炎：

甲、乙、丙、丁、戊型肝炎以及其它类

型病毒性肝炎。病毒性肝炎与药物性肝损伤是引起急性肝损伤最常见的二个原因。第五页，共101页。二、

遗传性因素遗传性高胆红素血症遗传性肝脏疾病：见于α-1-抗胰蛋白酶缺失、肝豆状核变性、良性复发性肝内胆汁淤积等第六页，共101页。三、

免疫和自身免疫性肝脏疾病原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎等第七页，共101页。四、各种理化因素、药物和毒性物质酒精性肝脏疾病非酒精性脂肪肝和妊娠急性脂肪肝药物引起的肝脏疾病：肝细胞损伤型（异烟肼和对乙酰氨基酚）胆汁淤积型（甲基睾酮）第八页，共101页。五、

其它原因胆汁淤积性肝病：妊娠胆汁淤积等。血管损伤：门静脉血栓等。肿瘤：见于肝细胞肿瘤、肝小胆管癌等。第九页，共101页。1.急性肝功能衰竭：肝功能衰竭的分类2.慢性肝功能衰竭：重症病毒性肝炎药物中毒性肝炎

肝硬化失代偿期肝癌晚期肝细胞的广泛变性、坏死慢性肝细胞损害→再生、纤维化第十页，共101页。第二节肝功能不全时机体的机能、代谢变化第十一页，共101页。一、

代谢障碍(一)糖代谢障碍严重的肝脏疾病可以导致高血糖或低血糖第十二页，共101页。低血糖①肝细胞大量死亡使肝糖原贮备明显减少。②受损肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍。③肝细胞灭活胰岛素功能降低，使血中胰岛素含量增加，出现低血糖。高血糖是由于门-体分流降低了餐后肝细胞摄取门静脉流经的葡萄糖，从而升高了血糖。第十三页，共101页。肝脏脂质沉积。因为脂质的合成暂时尚未受损，而将胆固醇和甘油三酯运出肝脏的脂蛋白合成更容易受到破坏，其结果是脂质无法通过VLDL被输送出肝脏。(二)脂类代谢障碍第十四页，共101页。肝细胞受损使白蛋白合成减少运载蛋白功能障碍(三)蛋白质代谢障碍第十五页，共101页。肝性腹水正常腹腔内液 50ml腹腔内液超过 200ml

腹水二、

水、电解质代谢紊乱第十六页，共101页。(一)肝性腹水：1.门脉高压：①肝硬化，肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生，压迫门静脉分支；门静脉高压使肠系膜毛细血管压增高，液体渗入腹腔，形成腹水第十七页，共101页。3.淋巴循环障碍：肝硬化时，肝静脉受挤压，肝窦内压增高，血浆成分经肝窦壁进入肝组织间隙漏入腹腔，形成腹水。2.血浆胶体渗透压降低：白蛋白合成减少，水肿液渗入腹腔。第十八页，共101页。4.钠、水潴留：门脉高压等使血液淤积在脾、胃、肠等脏器，有效循环血量减少，肾血流量减少，可致：①肾小球滤过率降低②抗利尿激素(ADH)增高第十九页，共101页。(二)电解质代谢紊乱①低钾血症：肝硬化晚期，醛固酮过多使肾排钾增多，可致低钾血症。②低钠血症：有效循环血量减少引起ADH分泌增加，肾小管重吸收水增多，加之体内原有钠水潴留，可造成稀释性低钠血症。第二十页，共101页。三、胆汁分泌和排泄障碍胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积第二十一页，共101页。四、

凝血功能障碍大部分凝血因子都由肝细胞合成很多凝血因子和纤溶酶原激活物等也由肝细胞清除肝功能障碍可致机体凝血与抗凝平衡紊乱，严重时可诱发DIC。第二十二页，共101页。五、

生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）第二十三页，共101页。蜘蛛痣蜘蛛痣：肝脏疾病时，对雌激素的灭活能力明显下降，雌激素在体内大量堆积，以致引起体内小动脉扩张。蜘蛛痣就是皮肤粘膜上的小动脉扩张的结果。第二十四页，共101页。第二十五页，共101页。六、

免疫功能障碍库普弗细胞是存在于肝窦内巨噬细胞，吞噬、清除肠道细菌和毒素。库普弗细胞功能严重障碍可导致肠源性内毒素血症，原因为：(1)内毒素入血增加(2)内毒素清除减少第二十六页，共101页。

是指肝硬化患者在失代偿期

所发生的功能性肾功能衰竭及重

症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。七、肝肾综合征(hepatorenalsyndrome)第二十七页，共101页。1型肝肾综合征属于急性进展型，血肌酐浓度在2周内翻倍，甚至高于2.5mg/dl。通常该型伴随多器官功能衰竭。2型肝肾综合征的肾功能不全损伤相对较轻，并且进展缓慢，通常发生于对利尿剂抵抗的肝腹水患者。肝肾综合征的愈后不乐观（1年的总生存率约50%）。肝肾综合征分为二型第二十八页，共101页。

肝性脑病(Hepaticencephalopathy)第二十九页，共101页。

病例患者，男，58岁。肝炎、肝硬化病史15年，一直保肝治疗。5天前开始呕咖啡样物，入院当天出现意识错乱。查体：血压100/60mmHg,呼吸20次/分，脉搏92次/分。有肝臭，狂躁，言语不清、不能正确回答问题。可见蜘蛛痣，肝脏未触及，脾脏肿大，腹部移动性浊音阳性。腱反射亢进、肌张力增高、扑翼样震颤阳性。辅助检查血氨检查：300μg/dl，脑电图有异常波形

。

两手臂向前平举,放松,闭上眼睛,双手出现不自觉的颤抖,就是扑翼样震颤阳性。肝臭：蛋氨酸→硫醇，正常时被肝脏解毒第三十页，共101页。肝性脑病肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)过去称为肝性昏迷（hepaticcoma），是由严重肝病或门-体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷，临床症状轻的可以只出现轻微的智力减退。第三十一页，共101页。门-体分流(Portal-systemicshunt):门静脉高压→门静脉与腹壁、食道、直肠之间的体静脉的侧支血管开放→静脉曲张（如食道静脉曲张，直肠静脉曲张）→静脉破裂出血。门体分流术指将压力高的门静脉系统血流通过吻合口流向压力低的下腔静脉系统，从而降低门静脉压力，达到预防出血或止血的目的。第三十二页，共101页。一、病因和分类(Etiologyandclassification)第三十三页，共101页。严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏(一)病因(Etiology)第三十四页，共101页。肝性脑病的分型分型表现亚型（根据持续时间和临床表现）亚类A急性肝功能衰竭相关HE

B伴随门体分流的HE，但不伴有肝功能异常

C伴随肝硬化的肝性脑病，伴有或不伴有门体分流间歇性HE持续性自发性反复发作性

持续性HE轻度重度依赖治疗的

轻微HE

第三十五页，共101页。急性肝性脑病急性肝性脑病发病率低多由暴发性肝炎或药物中毒引起肝细胞广泛坏死发展而来，发病急、病程进展快而严重，常无明显诱因，致死率高。也称为内源性肝性脑病或暴发性肝衰型脑病。第三十六页，共101页。慢性肝性脑病慢性肝性脑病多由门脉性肝硬变或晚期血吸虫肝硬变等疾病发展而来，病程经过缓慢、多有明显诱因、易反复发作，也有人将此型称为外源性肝性脑病或门-体型脑病。第三十七页，共101页。轻微型肝性脑病

(Minimalhepaticencephalopathy,MHE)

约33-50%的患者通常患有MHE的神经症状包括了注意力下降、中等认知障碍、精神运动迟缓、双手协调功能障碍以及视觉运动协调功能障碍，上述症状均不明显，必须通过体检才能被发现。第三十八页，共101页。肝性脑病的临床分期分期意识障碍性格和精神状态神经系统表现脑电图异常亚临床正常正常仅神经精神测试异常无Ⅰ睡眠清醒节律颠倒清醒状态异常性格改变疲劳注意力障碍轻度性格改变易激惹运动协调性受损书写障碍三相波、特征性慢波（5-6个循环/秒）Ⅱ睡眠障碍行为失常定向障碍健忘扑翼样震颤语无伦次三相波、特征性慢波（5个循环/秒）Ⅲ昏睡精神错乱定向障碍攻击性交流障碍扑翼样震颤巴宾斯基征阳性肌张力增高三相波、特征性慢波（5个循环/秒）Ⅳ昏迷无法唤醒无去大脑强直Delta波，极慢波（2-3个循环/秒）第三十九页，共101页。轻微性格、行为改变一期第四十页，共101页。睡眠障碍、行为失常二期第四十一页，共101页。

扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)二期第四十二页，共101页。昏睡、精神错乱三期第四十三页，共101页。肝性昏迷

(hepaticcoma)四期第四十四页，共101页。第四十五页，共101页。病理改变

急性肝衰者

38～50％有脑水肿，其它无脑组织的病理改变慢性肝病者：有明显的病理改变原浆性星形细胞肥大和增多、皮质变薄、神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死。第四十六页，共101页。二、发病机制(Mechanism)

氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说

γ-氨基丁酸学说第四十七页，共101页。（一）氨中毒学说(Theoryofammoniaintoxication)80%肝性脑病患者血和脑脊液中氨水平升高，降血氨治疗有效。第四十八页，共101页。1.血氨水平升高的原因

(causesofbloodammoniaincreasing)

氨清除不足氨的产生过多

血氨是指液体内的NH4+和NH3浓度总和第四十九页，共101页。肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第五十页，共101页。(1)氨清除不足

肝受损能量代谢障碍ATP肝内酶系统鸟氨酸循环障碍底物第五十一页，共101页。(2)氨的产生过多

氨主要来源于肠道（75%)，肠道细菌释放尿素酶和氨基酸氧化酶蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶消化第五十二页，共101页。肠粘膜淤血、水肿氨的生成增多门静脉高压未消化蛋白质①肠道产氨增多食物消化、吸收和排空氨基酸氧化酶肠菌繁殖第五十三页，共101页。肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多①肠道产氨增多第五十四页，共101页。上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加①肠道产氨增多第五十五页，共101页。②肾脏产氨增多谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3H＋NH4＋体外H＋↓弥散入血（肾小管上皮细胞）第五十六页，共101页。③肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多第五十七页，共101页。第五十八页，共101页。2.氨对脑组织的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

第五十九页，共101页。

NADHNAD+

乳酸丙酮酸乙酰辅酶A+

草酰乙酸胆碱

琥珀酸

柠檬酸

NAD+NADH

-酮戊二酸

NADH

NH3乙酰胆碱

NAD+

GABA谷氨酸NH3谷氨酰胺＋ATP葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶谷氨酸脱羧酶γ-氨基丁酸转氨酶NH3（-）丙酮酸脱氢酶NH3（-）第六十页，共101页。第六十一页，共101页。

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPNADHNADNH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP

(1)

干扰脑组织的能量代谢

第六十二页，共101页。2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多第六十三页，共101页。3氨对神经细胞膜的抑制作用

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，K+内流减少，神经冲动形成、传导受抑制Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞第六十四页，共101页。(二)假性神经递质学说(Theoryoffalseneurotransmitter)

1.假性神经递质的产生

(synthesisoffalseneurotransmitter)第六十五页，共101页。苯丙氨酸酪氨酸

苯乙胺酪胺肠内细菌脱羧清除经β-羟化酶羟化苯乙醇胺羟苯乙醇胺解毒功能下降或侧枝循环建立假性神经递质的合成门静脉单胺氧化酶随血入脑第六十六页，共101页。假性神经递质

苯乙醇胺羟苯乙醇胺去甲肾上腺素多巴胺取代—CHOHCH2NH2HO

—HO

—去甲肾上腺素—CH2CH2NH2HO

—HO

—多巴胺—CHOHCH2NH2苯乙醇胺—CHOHCH2NH2HO

—羟苯乙醇胺第六十七页，共101页。假性神经递质（falseneurotransmitter）

：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常真性神经递质相似，但生理效应极弱。第六十八页，共101页。2.假性神经递质与肝性脑病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)第六十九页，共101页。脑干网状结构上行激动系统功能◆维持大脑皮质的兴奋性◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质◆乙酰胆碱◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第七十页，共101页。外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋第七十一页，共101页。假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常

由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。第七十二页，共101页。黑质-纹状体的多巴胺(参与机体协调运动维持)被假性神经递质取代→扑翼样震颤,运动不协调。第七十三页，共101页。(三)血浆氨基酸失衡学说(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血浆氨基酸失衡的表现

(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)第七十四页，共101页。第七十五页，共101页。

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑第七十六页，共101页。苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羟化羟化脱羧第七十七页，共101页。

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

第七十八页，共101页。氨基酸失衡学说对假性神经递质学说的补充

肝功能障碍、侧枝循环形成

血支链氨基酸,芳香族氨基酸

芳香族氨基酸入脑

假性神经递质生成

网状上行激动系统、CNS功能障碍第七十九页，共101页。(四)γ-氨基丁酸学说(Theoryofγ-aminobutyricacid)

谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶第八十页，共101页。肝功能衰竭肠源性GABA血中GABA中枢神经系统GABA突触后、前膜Cl-通透性突触后膜超级化突触前膜去级化神经功能抑制第八十一页，共101页。Cl-由细胞外进入细胞内第八十二页，共101页。(五)硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用(神经毒质协同作用学说)蛋氨酸→硫醇：肝臭抑制钠泵、抑制尿素合成、抑制线粒体功能酪氨酸→酚：抑制钠泵,酚与氨、硫醇同时出现时，它们间将产生协同作用脂肪酸；抑制钠泵第八十三页，共101页。低钠血症神经甾体氧化应激炎症(六)其它学说第八十四页，共101页。三、肝性脑病的诱发因素

(Precipitatingfactorsof

hepaticencephalopathy)

第八十五页，共101页。曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加(一)胃肠道出血(Gastrointestinalbleeding)第八十六页，共101页。(二)感染(Infection)感染组织蛋白分解内源性氮负荷氨产生增多第八十七页，共101页。肾功能不全和低钾血症可以加重肝功能障碍。使用利尿剂后常可诱发本病。原因是①引起低钾碱中毒，从而肾静脉血的氨含量增多，血氨升高；②低钾血症和脱水也可以导致代谢性碱中毒。(三)代谢障碍第八十八页，共101页。便秘可使肠道氨和其他含氮毒性物质的产生和吸收增多。可因排便时腹压增加，使门脉压增高，门-体分流量增多，由此直接进入体循环中的肠毒物量也增多。(四)便秘第八十九页，共101页。(五)镇静药、麻醉药使用不当

(Abuseofsedativeandanaesthetics)

药物蓄积抑制中枢地西泮、巴比妥类镇静药GABA/BZ受体结合第九十页，共101页。四、