儿童单纯疱疹病毒脑炎

单纯疱疹病毒性脑炎(HSVE)，简称为单纯疱疹脑炎(HSE)，是单纯疱疹病毒(HSV)所致的一种急性中枢神经系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见病因。HSV最常累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血性坏死和(或)变态反应性脑损害，故单纯疱疹病毒性脑炎又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。此病起病急，病情发展快，预后差，且后遗症较重，如不能及时诊治，严重威胁患者生命安全和影响其生活质量。

概述第一页，共31页。1.流行病学HSE呈全球分布,一年四季均可发病，无明显性别差异，任何年龄均可发病。国外发病率为4-8/10万，患病率为10/10万;占已知病毒性脑炎的20%一68%。国内尚缺乏准确的流行病学资料。

第二页，共31页。2.发病机制

儿童HSE是因为HSV直接侵犯了中枢神经系统，从而引起中枢神经系统受损相关的临床症状和体征。HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型:即HSV-1和HSV-2。约25%的病例是由原发HSV感染所致，发病时可伴皮肤、黏膜疱疹，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶或口腔感染后病毒经三叉神经入脑而引起脑炎;

第三页，共31页。约70%的HSV感染是隐匿性感染,起因于内源性HSV病毒的再激活,发病后一般不伴皮肤黏膜疱疹。在人类大约90%HSE由HSV-1引起,仅10%由HSV-2所致,多见于儿童,且HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿,是新生儿通过产道时被HSV-2感染所致。HSV-2主要是生殖器疱疹引起先天性和围生期感染,儿童HSE患者多为原发HSV-1感染所致,或由病毒血症直接导致,人体感染该病毒后的免疫反应以细胞免疫为主。

第四页，共31页。3.临床表现。①病毒感染潜伏期为2-21d,平均6d,前驱期常表现非特异性症状,如发热、咳嗽、全身不适等;多急性起病,体温可达39~40℃以上,少数患儿有口唇疱疹史,新生儿疱疹病毒性脑炎常有呼吸系统异常,肝功损害及全血细胞数量异常等神经系统外表现。第五页，共31页。②由于脑组织炎症以额叶和颞叶损害严重,患者早期出现精神症状为HSV脑炎的特点。临床常见症状包括头痛、呕吐、轻度意识障碍、人格改变和记忆丧失、偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动、脑膜刺激征等。约1/3患者出现全身性或部分性癫痫发作,病情在数日内快速进展,多有意识障碍,早期也可出现昏迷,重症者脑实质广泛坏死或脑水肿引起颅内压增高,脑疝形成而死亡。第六页，共31页。

4.1血常规:白细胞计数轻度升高。

4.2脑电图检查:常出现弥漫性高波幅慢波,以单或双侧颞、额区异常更明显,甚至可出现颞区尖波与棘波。有研究报道,持续脑电监测对单纯疱疹病毒性脑炎早期诊断具有一定的价值,并对其预后具有一定的预测价值。影像学及长程EEG结果对急性重型单纯疱疹病毒性脑炎早期诊断具有非常重要的意义,昏迷患者的长程脑电监测中,局灶性的持续放电可将其与一般的脑病相鉴别,有助于病因的明确。4.辅助检查第七页，共31页。

脑电图慢波化及周期波与疾病严重程度有一定关系，因此，脑电图可作为判断疾病严重程度及疗效的依据之一：在HSE病程中脑电图出现爆发性抑制活动、低电压慢波背景活动或电沉默型的患者预后极差，处于植物状态或死亡；脑电图显示周期波者预后亦较差；而脑电图轻中度异常或正常者预后一般良好。第八页，共31页。

4.3影像学检查①头颅CT:大约有50%HSE患者出现局灶性异常(单或双颞叶和额叶低密度灶),若在低密度灶中出现高密度灶,提示有出血。HSE症状出现后最初4-5d,头颅CT检查可能是正常的。②头颅MRI:早期即可显示异常,优于CT,可作为HSE首选的检查方法,其典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿,MRIT2加权像为高信号,在FLAIR相上更为明显。尽管90%的患者在1周内可以出现上述表现,但1周内MRI正常不能排除诊断。第九页，共31页。4.4脑脊液(CSF检查）①CSF常规CSF压力正常或轻度增高,重症者可明显增高;有核细胞数增多为(50-100)×106/L，可高达1000×106/L,淋巴细胞为主,可有红细胞增多,除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎;蛋白质呈轻、中度增高;糖和氯化物正常。少数患儿脑脊液检查可正常。CSF变化在恢复期可持续数周。第十页，共31页。②脑脊液免疫学检查:对诊断颇有意义,包括:①ELISA法检测HSV抗原;②检测HSV特异性抗IgM、IgG抗体,病程中有2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义,神经症状出现30d内该抗体可持续存在。③CSF病原学检查:a.检测HSV特异性抗IgM、IgG抗体:采用Western印迹法、第十一页，共31页。间接免疫荧光测定及ELISA法,采用双份血清和双份脑脊液做HSV-1抗体的动态观察,双份脑脊液抗体有增高趋势,滴度在1:80以上,病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加,血与脑脊液的抗体比值<40,均可确诊;b检测脑脊液中HSV-DNA:用PCR检测病毒DNA,可早期快速诊断,标本最好在2周内送检。第十二页，共31页。4.5脑活检：脑活检是诊断HSE的金标准。4.6其他方法如生物芯片技术、免疫斑点法(IST),还有较多报道显示一些细胞因子、酶类或蛋白对单纯疱疹病毒性脑炎的诊断和鉴别以及病情评价预后估计等方面有一定意义。报道较多的有乳酸脱氢酶,β2微球蛋白检测;白细胞介素和肿瘤坏死因子的检测。第十三页，共31页。5.诊断和鉴别诊断

5.1诊断可参考以下:①有口唇或生殖道疱疹病史或此次发病有黏膜、皮肤疱疹;②起病急,病情重,临床征象符合脑炎表现;③脑实质损害的表现(如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪)明显;④脑电图异常,尤其额、颞叶有局灶性变化;第十四页，共31页。⑤脑脊液中查不到细菌、真菌,常规及生化检查符合病毒性感染特点。如有大量红细胞则支持本病(需排除穿刺外伤);

⑥影像学显示额、颞叶局灶性出血性脑软化灶;⑦特异性抗病毒药物治疗有效支持诊断。第十五页，共31页。⑧双份血清、脑脊液标本发现HSV特异性抗体有显著变化趋势;⑨脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体或原位杂交发现HSV病毒核酸;⑩脑脊液或的PCR检测发现该病毒DNA;11.脑组织或脑脊液标本中HSV分离、培养和鉴定。通常前6项改变即可诊断,后4项更支持。第十六页，共31页。5.2鉴别诊断①化脓性脑炎:脑脊液混浊或呈脓性,白细胞(1000一10000)×106/L,甚至更高,以中性粒细胞为主,糖和氯化物降低;且可有脓肿形成。②急性脱髓鞘脑病:CT示大脑白质低密度阴影。③颅内肿瘤:HSE占位效应较轻,脑回普遍肿大,并非肿瘤推压移位变形。第十七页，共31页。④流行性乙型脑炎:是由乙型脑炎病毒引起的以脑实质炎症为主要病变的急性传染病。由蚊虫传播,主要发生在夏秋季,多限于10岁以下儿童,临床上以高热、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征为特征。血清和脑脊液中可检出乙脑抗体阳性。⑥急性播散性脑脊髓炎:多在感染或接种疫苗后急性起病,重症患者也有意识障碍和精神症状,头颅CT或(和)MRI正常或散在脑白质脱髓鞘病变。第十八页，共31页。而HSE为脑实质病变,精神症状突出,智能障碍较明显,少数患者可有口唇疱疹史，一般不会出现脊髓损害的体征。⑥其他病毒性脑炎如腮腺炎病毒性脑炎、麻疹病毒性脑炎、带状疱疹病毒性脑炎、肠道病毒性脑炎、巨细胞病毒性脑炎等,也可有发热、意识障碍、癫痫发作、局灶性脑损害的症状与体征。其确诊有赖于病原学检查。第十九页，共31页。6治疗

早期诊断及早期治疗是降低HSE病死率的关键,主要包括抗病毒治疗,辅以免疫治疗和对症支持治疗。6.1一般治疗:急性期卧床休息,给高蛋白、高热量、富含维生素饮食,不能进食者采用鼻饲。6.2对症支持治疗①须维持营养,水、电解质平衡,给予静脉高营养,必要时输血。第二十页，共31页。②积极控制惊厥:频繁惊厥加重缺血缺氧引起的脑损伤,是继发癫痫及不良预后产生的重要原因，应积极控制。常用止痉剂有地西泮、苯巴比妥钠、水合氯醛等。要注意药物对呼吸、心跳的抑制作用。③控制脑水肿:早期脱水降颅压,用甘露醇及速尿单用或联合控制脑水肿,对颅压明显增高引起脑疝者,可短程给予肾上腺皮质激素。第二十一页，共31页。④控制体温:除应用退热剂外,持续高热不退者,可采用冰袋物理降温并给予亚低温疗法。现有的研究表明,持续高热是导致HSE预后差的主要原因之一,有报道表明,在单纯疱疹病毒性脑炎高热患者中实施亚低温降温护理,能较好地将体温控制在理想范围。头部亚低温是指人的头温保持在32～34℃之间，达到治疗疾病目的的物理方法。第二十二页，共31页。广泛应用于急性缺血、创伤或炎症性脑损伤性疾病，亚低温可降低脑组织对葡萄糖和氧的代谢速度，最大限度减轻细胞损伤，稳定循环系统和氧的代谢，预防继发性的神经细胞坏死或改善脑的继发性能量衰竭；而且其还具有减少自由基产生、阻止细胞凋亡，降低血管渗透性，减轻脑水肿及抑制白三烯生成、炎性因子释放和中性粒细胞聚集等。第二十三页，共31页。予实施亚低温治疗，治疗过程中应持续动态监测患儿肛温，使患儿体温维持在33～35℃，每30min查看患儿1次，并测量体温，了解降温机运转情况及肛温变化，慎防降温毯温度过冷或过热。持续亚低温治疗5d后，应慢速复温（每天复升1℃）⑤重症及昏迷者,应加强护理,注意口腔卫生,保持呼吸道通畅,预防褥疮、肺炎及泌尿系感染等并发症。第二十四页，共31页。⑥高压氧（HBO）治疗:HBO可明显提高氧分压，增加脑细胞摄氧能力，使脑细胞有氧代谢和能量产生得到改善，从而激发脑细胞活性，减少脑细胞死亡，并可显著改善预后。其机制为：（1）增加血中物理溶解氧、增加血氧含量、提高血氧分压，增加氧向脑细胞弥散，增加病损区氧供，促进脑细胞代谢；（2）降低颅内压；（3）使椎动脉血流量增加，脑干网状上行激动系统含氧量增加，促进昏迷的苏醒，有利于生命活动功能维持；。第二十五页，共31页。（4）使脑电波慢波减少，促进脑功能恢复；（5）HBO下可提高血脑屏障通透性，促使药物进入脑部，更好地控制颅内炎症。选择HBO治疗时机为待患儿基本生命体征平稳后，立即给予HBO治疗，每次60min，每日1次，10次为1个疗程，每个疗程后休息1d，痊愈后即可停止HBO治疗，共治疗2～5个疗程。第二十六页，共31页。目前，国外对HBO应用脑炎患儿的康复期治疗缺乏相关报道，而国内对HBO治疗使用较多，但缺乏循证医学证据。因此，HBO治疗能否改善HSE患儿的预后有待于进一步研究。但有临床观察提示采用高压氧配合治疗HSE,能够显著提高治疗疗效、减少后遗症,对降低病残和病死率具有一定意义。⑦神经营养药物:给予胞二磷胆碱、神经生长因子、神经节苷脂等神经节营养药改善脑细胞功能。⑧恢复期康复治疗。第二十七页，共31页。6.3抗病毒治疗

1）阿昔洛韦是核苷类抗HSV药物，其无直接抗病毒活性，进入体内后转化为三磷酸化合物，干扰单纯疱疹病毒DNA聚合酶的作用，能够选择性抑制HSV复制，2004年国际疱疹治疗论坛及2005年日本制定的HSE治疗指南均把阿昔洛韦作为治疗HSE首选药物。英国最新治疗指南提出：第二十八页，共31页。对于临床表现及影像学表现高度怀疑HSE的患儿，应在6h内给予静脉应用阿昔洛韦，其推荐治疗剂量为：3个月至12岁500mg/m2，间隔8h给药1次；＞12岁10mg/kg，间隔8h给药1次，对于存在肾功能障碍的儿童，应减少给药剂量，治疗14d后复查腰穿，取脑脊液行PCR检查，若HSV-DNA仍为阳性，则需要继续