阿奇霉素在儿童急性上呼吸道感染地位

目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第一页，共56页。儿童上呼吸道感染的流行病学和常见病原体疾病流行病学常见病原体急性中耳炎美国有80%以上的3岁儿童被诊断过急性中耳炎，每年有220万中耳炎病例1肺炎链球菌2

（35%-40%）不分型嗜血杆菌2

（30%-35%）卡它莫拉菌2（10%-15%）急性鼻窦炎对1307名儿童的调查发现，儿科门诊中，5%的儿童因鼻窦炎就诊3

。在上呼吸道感染的儿童中，有5-13%的儿童会发生鼻旁窦感染4肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌5急性咽炎、扁桃体炎链球菌性咽炎是威胁儿童健康的主要疾病6大约15%-30%的咽炎是由A组链球菌引起的61.AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-60

2.Noboru，JInfectChemother(2008)14:180–1873ARCHPEDIATRADOLESCMED/VOL152,MAR19984Pediatrics.2001;108(3):798-8085Rhinology2007;45(suppl20):1-1396Pediatrics2006;117;1871-1878第二页，共56页。目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第三页，共56页。希舒美简介希舒美为新一代大环内酯类抗生素选择性转运机制，确保感染组织中高浓度能有效覆盖呼吸道感染的常见典型及非典型致病菌只需每天一次，疗程短，依从性高第四页，共56页。希舒美抗菌谱革兰阳性需氧菌金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组B-溶血性链球菌）、肺炎链球菌、其他链球菌属等革兰阴性需氧菌流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、志贺菌属等厌氧菌脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌等性传播疾病微生物沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、杜克嗜血杆菌、球菌其他微生物包柔螺旋体（Lyme病原体）、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、脲素脲原体等希舒美产品说明书第五页，共56页。Adaptedfrom:SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(Suppl3A):5S-11S.病原体在感染部位释放出阿奇霉素阿奇霉素在吞噬细胞中浓集吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染部位运送...希舒美选择性转运机制，确保感染组织中高浓度第六页，共56页。希舒美在中耳液中浓度高，

确保发挥高效抗菌活性Adaptedfrom:

PukanderJetal.JAntimicrobChemother.1996;37(supplC):53-61.BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.011086421.51.00.50.10.050042448第一次给药后时间（小时）中耳渗液药物浓度（mg/L）9.438.61希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎儿童（n=5）第七页，共56页。希舒美在鼻窦液中浓度高，

确保发挥高效抗菌活性希舒美500mg第1天，250mg第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）KarmaP,etalEurJClinMicrobiolInfectDis.1991;10(10):856-9BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.012.521.51.00.50.10.050药物浓度（mg/ml首次给药后24小时末次给药后24小时1.302.33第八页，共56页。希舒美在扁桃体组织中浓度高，

确保发挥高效抗菌活性BlandizziC,etalAntimicrobAgentsChemother.2002May;46(5):1594-6BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黄色葡萄球菌1.56流感嗜血杆菌0.78嗜肺军团菌0.5肺炎衣原体0.12化脓性链球菌0.1肺炎链球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原体0.012520151051.51.00.50.10.05012.1mg/kg4.6mg/kg希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）末次给药后时间（天）0246810希舒美10mg/kg,每天一次，连服三天第九页，共56页。目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第十页，共56页。希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名称希舒美在指南中的地位急性中耳炎2004年美国儿科学会（AAP）和2007年美国家庭医生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，连续3天或10mg/kg第1天，继以5mg/kg×4天，总疗程为5天（对青霉素过敏的患儿）1-2急性鼻窦炎2001年美国儿科学会（AAP）指南3欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉治疗指南（EPOS）4青霉素过敏的患儿：阿奇霉素10mg/kg第1天，继以5mg/kg×4天，总疗程为5天3青霉素过敏的病人，必须更换合适的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它们都可以作为一线治疗用药4急性链球菌性咽炎2006年美国儿科学会（AAP）指南5一线药物（青霉素不过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等一线药物（青霉素过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等第十一页，共56页。王爱霞主编。抗菌药物临床合理应用。人民卫生出版社。2008；P116-117我国《抗菌药物临床合理使用》

——小儿急性上呼吸道感染的推荐用药

疾病推荐用药急性中耳炎青霉素过敏者、病原明确为支原体或衣原体者选用大环内酯类，常用的有红霉素、阿奇霉素等急性咽炎扁桃体炎青霉素过敏者、病原明确为支原体或衣原体者选用大环内酯类，常用的有红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等第十二页，共56页。目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第十三页，共56页。

小儿急性中耳炎有关情况急性化脓性中耳炎（AOM）中耳出现渗液，并有急性炎症性病变的症状和体征第十四页，共56页。小儿急性中耳炎症状和体征耳痛牵拉耳廓发热易激惹嗜睡睡眠失调本照片蒙UBSchaad教授许可使用第十五页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第十六页，共56页。急性化脓性中耳炎并鼓膜穿孔图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第十七页，共56页。不分型流感嗜血杆菌成为儿童急性中耳炎的主要病原体在美国，随着肺炎链球菌疫苗的注射使用，肺炎链球菌感染的流行开始下降，导致流感嗜血杆菌成为AOM的主要病原体11995-2003年美国AOM病原体及致病频率的改变使用疫苗前使用疫苗后大剂量阿莫西林CaseyJR&PichicheroME.PediatrInfectDisJ2004;23:824-828第十八页，共56页。不分型流感嗜血杆菌存在于细胞内以逃避

宿主细胞免疫防御最近的研究显示：不分型流感嗜血杆菌在体外试验中能够进入表皮细胞内，而在人类腺样组织中发现它可存在于巨噬样细胞中并在细胞内增殖1,2兼性细胞内生存的特点可使流感嗜血杆菌得以逃避宿主的防御机制和抗微生物药物2

，从而导致持续性和难治性呼吸道感染11YamanakaN.AsiaRTIForum,Seoul,Korea,29March2007.Oralpresentation.2ForsgrenJ,etal.InfectImmun1994;62:673-679.第十九页，共56页。阿奇霉素对细胞内不分型流感嗜血杆菌的

强大活性阿奇霉素穿透巨噬细胞和进入其他细胞的能力较其他药物更强，因此阿奇霉素能够显著杀灭细胞内链球菌1日本一项体外研究显示：阿奇霉素对细胞内不分型流感嗜血杆菌（NTHi）有较强的杀菌活性，对人类上皮细胞内NTHi的清除率达100%2日本的观察性临床研究表明，阿奇霉素在治疗NTHi导致的持续性中耳炎时有显著的疗效21.KaplanEL,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:1398–4062.YamanakaN.AsiaRTIForum,Seoul,Korea,29March2007.Oralpresentation.第二十页，共56页。阿奇霉素和β内酰胺类的比较

治疗急性中耳炎的对比试验:28天时的临床治愈率对照药比较好阿奇霉素比较好差别的%(95%CI)总体–

阿莫西林/克拉维酸(N=1864)Rodriquez,1996年(头孢克洛)Pestalozza,1992年(阿莫西林/克拉维酸)Pfizer,134(阿莫西林/克拉维酸)Pfizer,128(阿莫西林/克拉维酸)Dagan,2000年(阿莫西林/克拉维酸)Pfizer,178(阿莫西林/克拉维酸)总体-阿奇霉素(N=1932)Pfizer,1014(阿莫西林/克拉维酸)Pfizer,(阿莫西林/克拉维酸)阿奇霉素5天阿奇霉素3天阿奇霉素1天总体第二十一页，共56页。希舒美治疗儿童急性细菌性中耳炎（研究1）

——研究设计多中心、随机、双盲、前瞻性研究313例确诊为AOM患者入选，年龄为6个月-30个月随机分组：希舒美组（n=158）：30mg/kg，单剂口服阿莫西林组（n=154）：90mg/kg/d,分两次口服×10天

开始治疗后第12-14天（治疗结束后）和25-28天（研究结束）评估临床疗效PediatrInfectDisJ.2005Feb;24(2):153-61第二十二页，共56页。希舒美治疗儿童急性细菌性中耳炎（研究1）

——研究结果：临床治疗成功率在治疗结束后（开始治疗后第12-14天），希舒美组与高剂量阿莫西林组的临床治疗成功率相当PediatrInfectDisJ.2005Feb;24(2):153-616-30个月急性细菌性中耳炎患儿希舒美组(n=158)：30mg/kg单剂口服阿莫西林组(n=154）：90mg/kg，分两次口服x10天开始治疗后12-14、25-28天进行临床疗效评估第二十三页，共56页。希舒美组总体不良反应发生率与阿莫西林相似，但腹泻的发生率显著低于阿莫西林组，有统计学显著差异（P=0.017）PediatrInfectDisJ.2005Feb;24(2):153-61希舒美治疗儿童急性细菌性中耳炎（研究1）

——研究结果：安全性P=0.064P=0.0176-30个月急性细菌性中耳炎患儿希舒美组(n=158)：30mg/kg单剂口服阿莫西林组(n=154）：90mg/kg，分两次口服x10天开始治疗后12-14、25-28天进行临床疗效评估第二十四页，共56页。希舒美治疗儿童急性细菌性中耳炎（研究1）

——研究结果：依从性希舒美组依从性*显著高于阿莫西林组，有统计学显著差异（P=0.001）PediatrInfectDisJ.2005Feb;24(2):153-61P=0.001*依从性定义为≥80%的患者服用受试药物6-30个月急性细菌性中耳炎患儿希舒美组(n=158)：30mg/kg单剂口服阿莫西林组(n=154）：90mg/kg，分两次口服x10天开始治疗后12-14、25-28天进行临床疗效评估第二十五页，共56页。单剂希舒美治疗儿童急性中耳炎疗效与10天疗程高剂量阿莫西林疗效相当单剂希舒美的不良反应发生率与阿莫西林相似，其中腹泻的发生率显著低于阿莫西林单剂希舒美的依从性显著高于阿莫西林，达100%PediatrInfectDisJ.2005Feb;24(2):153-61希舒美治疗儿童急性细菌性中耳炎（研究1）

——结论第二十六页，共56页。目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第二十七页，共56页。儿童鼻-鼻窦炎的特殊性第二十八页，共56页。鼻窦解剖概述鼻窦左右成对，共4对，分别是上颌窦、筛窦、额窦和蝶窦鼻窦表面投影

图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第二十九页，共56页。筛漏斗额窦后组筛窦蝶窦筛泡中鼻甲基板图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十页，共56页。儿童解剖特点

1.儿童各鼻窦的发育有先后

各窦受累先后顺序不同

上颌窦和筛窦在出生时即已有一定的窦腔，故常先受感染。额窦两岁才开始发育，蝶窦出生时仅为鼻软骨囊后下的囊性腔，3~4岁时才迅速发育，所以较迟受累。

2.鼻窦窦口相对较大3.儿童鼻腔和鼻道狭窄，各鼻窦自然开口在中鼻道彼此邻近

第三十一页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十二页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十三页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十四页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十五页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十六页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十七页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十八页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第三十九页，共56页。图片经广州儿童医院五官科罗仁忠教授许可使用第四十页，共56页。阿奇霉素治疗儿童急性鼻窦炎的临床研究

——研究设计研究类型：前瞻性对照研究研究对象：70名5-15岁经病原学和影像学证实的急性鼻窦炎儿童分组阿奇霉素组（n=40）：阿奇霉素10mg/kg，每天1次，3天对照组（n=40）：阿莫西林/克拉维酸钾45mg/kg，每天3次，10天治疗10-15天后，进行鼻和喉分泌物涂片检查，并鼻旁窦摄片BasicMedicalSciences

2006;6(4):76-8.第四十一页，共56页。阿奇霉素治疗儿童急性鼻窦炎的临床研究

——研究结果BasicMedicalSciences

2006;6(4):76-8.部位接受治疗的患者数治疗后改善恢复上颌窦541044额窦6-6筛窦1028两组患者治疗后的X线改变第四十二页，共56页。阿奇霉素治疗儿童急性鼻窦炎的临床研究

——结论阿奇霉素每天1次3天治疗儿童急性鼻窦炎与阿莫西林/克拉维酸钾每天3次，10天治疗的疗效相当。两组患者的细菌清除率及X线改变均无显著差异两种抗生素治疗的耐受性良好，两组不良反应发生率均较低。第四十三页，共56页。阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸治疗儿童亚急性鼻-鼻窦炎的随机对照研究——研究设计研究类型：随机、单盲、对照研究研究对象：41名5-16岁亚急性鼻-鼻窦炎儿童阿奇霉素组（n=20）：阿奇霉素10mg/kg，每天1次，3天对照组（n=21）：6-12岁儿童接受阿莫西林/克拉维酸10mL，312mg，每天3次，2周；12岁以上儿童接受阿莫西林/克拉维酸胶囊375mg，每天3次，2周治疗失败定义为鼻部症状和影像学表现均无改善；复发定义为第90天时再次出现鼻部症状或影像学异常JPaediatrChildHealth.2000;36:378–381第四十四页，共56页。阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸治疗儿童亚急性鼻-鼻窦炎的随机对照研究——研究结果阿奇霉素

（n=20）阿莫西林/克拉维酸

（n=21）临床改善1214影像学改善1313治疗失败65复发04轻微不良反应11严重不良反应00两组在各项疗效及安全性指标上均无显著差异JPaediatrChildHealth.2000;36:378–381第四十五页，共56页。阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸治疗儿童亚急性鼻-鼻窦炎的随机对照研究——研究结论阿奇霉素每天1次，3天治疗儿童亚急性鼻-鼻窦炎与阿莫西林/克拉维酸钾每天3次，2周治疗的疗效相当两种抗生素治疗的耐受性良好，两组不良反应发生率均较低。JPaediatrChildHealth.2000;36:378–381第四十六页，共56页。目录儿童上呼吸道感染流行病学和主要病原体希舒美独特的药代学特点希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治疗儿童上呼吸道感染中耳炎鼻窦炎咽炎扁桃体炎第四十七页，共56页。加急性化脓性扁桃体炎照片第四十八页，共56页。希舒美治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎

——研究背景

咽炎扁桃体炎是儿童最常见的感染性疾病之一，且多数细菌感染患者都是由A组β溶血性链球菌（GABHS）引起1，其他致病菌包括B群、G群链球菌、卡他莫拉菌、白喉杆菌等2GABHS咽炎的推荐治疗方案为50年前确立的青霉素10天疗程方案，但自上世纪八十年代以来口服青霉素细菌学治疗失败的发生率日益升高1临床研究已证实在治疗儿童链球菌咽炎上，希舒美每天一次12mg/kg，连续5天的耐受性及临床疗效、细菌学疗效与青霉素V相似1PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303ChineseMedicalJournal2001;114(4):339-43第四十九页，共56页。希舒美治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎

——研究设计前瞻性、随机、对照的多中心研究患者入选标准：年龄2-12岁，有急性咽炎扁桃体炎体征（扁桃体和/或咽部红斑和/或有渗出物，并伴咽喉痛和/或吞咽困难，或发热≥38℃），链球菌（A组β溶血性链球菌）抗原快速检测阳性并经咽拭子培养确诊共入选501名患者，随机分组：希舒美10mg/kg组(n=169)：每天1次，连续3天希舒美20mg/kg组(n=165)：每天1次，连续3天青霉素V组(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，连续10天PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303第五十页，共56页。希舒美治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎

——研究设计（续）在治疗开始后第14天和第30天对患儿进行临床疗效和细菌学疗效评估主要疗效性终点为第14天的微生物学应答，微生物有效定义为根除基线分离出的病原体或与分离的病原体与基线GABHS来源不同依从性通过每日记录的卡片和所剩余的药物重量来评估。依从性良好定义为服用完全部3剂希舒美或30剂青霉素VPediatrInfectDisJ

2002;21:297-303第五十一页，共56页。希舒美治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎

——结果：治愈率第14天希舒美20mg/kg组的疗效高于希舒美1