B内酰胺类抗生素的抗菌机制

以β－内酰胺类药物为代表的抗生素的抗菌机制和细菌耐药性小组成员：任创新何嘉英方澍祁智刚王荃当前1页，总共38页。一、抗生素的概况

当前2页，总共38页。一、抗生素的概况１、抗生素的定义

抗生素（antibiotics），是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。当前3页，总共38页。一、抗生素的概况３、抗生素的抗菌性能

抗生素主要作用在菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下几个特点：

当前4页，总共38页。一、抗生素的概况

⑴选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。⑵选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病毒的毒力，这称为抗生素的选择毒力。⑶引起细菌的耐药性当前5页，总共38页。二、抗菌药物作用机制

当前6页，总共38页。二、抗菌药物作用机制抗菌药物对病原菌高度的选择性毒性作用，是由于抗菌药物作用于病原菌某些特殊的靶位，干扰了病菌正常的生化代谢过程，影响其结构或功能，致使其失去生长繁殖的能力而达到抑制、杀灭的作用。主要分为三个方面：１、干扰细菌细胞壁的合成２、损伤细菌细胞膜及其功能３、影响细菌体内生命物质的合成当前7页，总共38页。二、抗菌药物作用机制细菌结构与抗菌药物作用部位示意图当前8页，总共38页。二、抗菌药物作用机制１、干扰细菌细胞壁的合成

细菌细胞壁的主要成分是质壁，又叫黏肽或多聚糖。。细菌因细胞壁中黏肽的含量的多少而主要分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。当前9页，总共38页。二、抗菌药物作用机制革兰阳性球菌和阴性杆菌细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图当前10页，总共38页。二、抗菌药物作用机制２、损伤细菌细胞膜及其功能

损伤细菌细胞膜影响其功能的抗菌药物主要是抗革兰氏阴性杆菌的多肽类抗生素（多黏菌素类）和抗真菌的多烯类抗生素。当前11页，总共38页。二、抗菌药物作用机制３、影响细菌体内生命物质的合成

凡能阻碍细胞浆内核酸代谢和蛋白质合成的药物，均可抑制细菌的生长繁殖或杀死细菌。主要分为两个方面：⑴抑制细菌核酸的合成（比如影响细菌叶酸代谢和抑制核酸的合成）⑵抑制细菌蛋白质的合成（主要使因为细菌的核糖体的沉降系数不同造成的生理生化作用的不同，这正好成为抗菌药物的选择性影响细菌蛋白质合成条件。

当前12页，总共38页。三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制当前13页，总共38页。三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制各种β-内酰胺类抗生素的作用机制是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对人体的毒性小。当前14页，总共38页。三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

PBPs——细菌细胞壁黏肽合成酶就是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），此乃β-内酰胺类抗生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。当前15页，总共38页。三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制青霉素的抗菌作用反应式如下：当前16页，总共38页。四、细菌耐药性引发机制当前17页，总共38页。四、细菌耐药性引发机制１、产生灭活活抗菌药物的酶

细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药物的酶，是抗菌药在与细菌作用钱即被破坏二失去抗菌作用。例如，真对β－内酰胺类抗生素可产生β－内酰胺酶，对氨基苷类抗生素可产生相应的钝化酶。当前18页，总共38页。四、细菌耐药性引发机制２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突变引发的耐药性A．靶位的改变。主要有三种：基因改变产生低亲和力的靶酶；靶酶的合成大大增加；产生新的靶酶替代原来的靶酶；当前19页，总共38页。四、细菌耐药性引发机制２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突变引发的耐药性B.靶位结构的改变某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲和力下降引发了耐药性。当前20页，总共38页。四、细菌耐药性引发机制３、抗菌药物渗透障碍引发耐药A.细胞外膜渗透性降低引发的耐药：革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。B.细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。当前21页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性

当前22页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性1、β－内酰胺酶引发的耐药性（主要原因）

β-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中的基因的变异而造成的。β-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使β-内酰胺环水解开还，而β-内酰胺环是与PBPs结合的活性功能部位，因此β-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。当前23页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性当前24页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性２、由PBPs－介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制这不是细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药性。由PBPs－介导的β-内酰胺类抗菌药物的耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的β-内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。而亲和力的降低是主要原因。当前25页，总共38页。β-内酰胺类药物 向肽聚糖扩散 PBPs抑制肽聚糖合成五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性下图为上述两种耐药的原理(A)

活化自溶酶β-内酰胺酶 不能与药物结合 细胞存活细胞存活细胞死亡当前26页，总共38页。β-内酰胺药物

孔蛋白细胞质网PBPs

抑制肽聚糖合成五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性(B)

缓慢进入 β-内酰胺酶 细胞死亡药物破坏β-内酰胺酶当前27页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性3、β-内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于β－内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸是第一代被应用于临床的β－内酰胺酶抑制剂。其作用机理是克拉维酸对β－内酰胺酶的活性位点有高亲和力。当前28页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性克拉维酸的作用机制当前29页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性其它β－内酰胺酶抑制剂的作用机制当前30页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性４、细菌外膜通透性的降低导致对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制

革兰氏阴性菌的外膜上存在由5种不同的外膜孔蛋白（outermembraneporin,Omp）:OmpF(37Kd)、OmpC（38Kd）、PhoE(36Kd)、LamB和蛋白K。当前31页，总共38页。五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性４、细菌外膜通透性的降低导致对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制

大部分β-内酰胺类抗生素可以通过外膜孔蛋白（主要是OmpF和OmpC）而进入细菌胞内，但不同的β-内酰胺酶通过孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋白一旦缺失或减少，可明显的导致产生对这类抗生素的耐药性。当前32页，总共38页。六、总结

当前33页，总共38页。六、总结

有些细菌的耐药性机制是单一的，但是有的却是多重的，例如：有些革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制氏多重的，即这些细菌能够同时利用如上所述的β-内酰胺酶介导的耐药性机制，PBPs介导的耐药性机制以及外膜孔蛋白改变导致通透性降低的耐药机制来抵御抗菌药物的作用。当前34页，总共38页。六、总结革兰氏阴性菌抗菌药物的多重耐药机制当前35页，总共38页。六、总结对细菌耐药性认识的误区

临床上最普遍的对细菌耐药性理解的错误概念是：细菌耐药性与抗菌药物剂量的滥用有关。根据这一错误概念就引出了这样一个片面性说法：即为了延长抗生素的有效性，必须限量使用。但由充分的例子说明事实并非如此。像头孢噻肟这样的抗生素已被使用了将近30年，其耐药性却无明显增加。当前36页，总共38页。六、总结控制细菌耐药性的策略

耐药性是一