第一讲基因的表达与调控

染色体、DNA和基因的关系1当前1页，总共68页。Disease疾病和基因的关系2当前2页，总共68页。基因和蛋白的关系当前3页，总共68页。????一致的遗传信息一致的表型？？？4当前4页，总共68页。相同的基因型

不同的表现型基因表达模式5表观遗传学5当前5页，总共68页。表观遗传学的研究内容基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA（miRNA）反义RNA内含子、核糖开关等基因选择性转录表达的调控DNA甲基化基因印记组蛋白共价修饰染色质重塑3/26/20236当前6页，总共68页。

基因表达产物（蛋白质）的“质”和“量”的改变导致疾病的发生。当前7页，总共68页。第一讲基因表达调控的机制

基因表达是基因经过转录、翻译、产生有生物活性的蛋白质的整个过程。当前8页，总共68页。

基因的调控是一个蛋白质和DNA相互作用的过程。特异的DNA序列作为相应的基因的开关，一些调控蛋白结合上去打开或关闭这些开关。当前9页，总共68页。原核细胞与真核细胞的比较当前10页，总共68页。原核基因的表达调控操纵子（operon）：原核生物基因表达和调控的一个完整单元，包括调节基因、启动子、操作子、一个或几个结构基因和终止子。当前11页，总共68页。乳糖操纵子结构

当前12页，总共68页。(一)结构基因群(二)启动子(promoter，P)是指能被RNA聚合酶识别、结合并启动基因转录的一段DNA序列。操纵子至少有一个启动子，一般在第一个结构基因5′侧上游，控制整个结构基因群的转录。

原核生物基因转录起始区操纵子(operon)的基本组成当前13页，总共68页。(三)操作子操作子(operator)是指能被调控蛋白特异性结合的一段DNA序列，常与启动子邻近或与启动子序列重叠，当调控蛋白结合在操作子序列上，会影响其下游基因转录的强弱。当前14页，总共68页。(四)调节基因调节基因(regulatorygene)是编码能与操作子结合的调控蛋白的基因。某些特定的物质能与调控蛋白结合，使调控蛋白的空间构像发生变化，从而改变其对基因转录的影响，这些特定物质可称为效应物(effector)，其中凡能引起诱导发生的分子称为诱导剂(inducer)，能导致阻遏发生的分子称为阻遏剂或辅助阻遏剂(corepressor)。当前15页，总共68页。（五)终止子

终止子(terminatorT)是给予RNA聚合酶转录终止信号的DNA序列。在一个操纵子中至少在结构基因群最后一个基因的后面有一个终止子。当前16页，总共68页。当前17页，总共68页。一、染色质水平的调控二、转录水平的调控三、转录后水平的调控四、翻译水平的调控五、翻译后水平的调控真核基因的表达调控当前18页，总共68页。一、染色质水平的调控基因突变、易位、重排基因扩增、染色质削减DNA的甲基化、染色质的异染色质化转录前染色质结构发生的一系列重要变化是转录的前提。因此染色质的活化也称为转录前的基因调整。

当前19页，总共68页。间期细胞核中期细胞当前20页，总共68页。当前21页，总共68页。核小体的修饰组蛋白乙酰化伴随着转录活性的增强，ＤＮＡ甲基化伴随转录活性的减弱。当前22页，总共68页。当前23页，总共68页。当前24页，总共68页。当前25页，总共68页。染色质削减

在细胞分化过程中，可以通过丢掉某些基因而去除这些基因的活性（体细胞丢失，生殖细胞保存完整）。

马蛔虫受精卵，线虫当前26页，总共68页。DNA的甲基化DNA分子的化学修饰主要是甲基化哺乳动物基因组中80-90%CpG的C发生甲基化基因的甲基化程度与基因表达呈反平行的关系基因组的甲基化模式可影响表型并且是可以遗传的，但不改变细胞的基因型当前27页，总共68页。当前28页，总共68页。染色质的异染色质化真核细胞可以通过常染色质的异染色质化在更广泛的遗传范围内调控基因的表达。如：雌性哺乳动物细胞中X染色质异染色质化在性

别决定中呈剂量平衡效应。说明：异染色质化是功能性的，具有调控基因表达的功能。当前29页，总共68页。染色质的种类异染色质常染色质间期细胞核中的染色质可分为两类：当前30页，总共68页。二、转录水平的调控顺式作用元件：与结构基因串联的特定的DNA顺序（启动子，增强子，沉默子）。反式作用因子：直接或间接识别或结合在各顺式作用元件的核心序列上，参与调控靶基因表达的一组蛋白质。当前31页，总共68页。当前32页，总共68页。当前33页，总共68页。当前34页，总共68页。当前35页，总共68页。当前36页，总共68页。当前37页，总共68页。反式作用因子的结构特征螺旋-转折-螺旋锌指结构亮氨基酸拉链螺旋-环-螺旋当前38页，总共68页。蛋白质的分子结构由相同或不同的各个氨基酸，按照一定的排列顺序，以特定的化学键方式连接，从而组成蛋白质的基本结构。肽键肽键许多氨基酸分子通过肽键，依次缩合而形成多肽链。侧链侧链侧链侧链主链当前39页，总共68页。★蛋白质的四级结构模型当前40页，总共68页。1.蛋白质的一级结构多肽链中氨基酸的种类，数目和排列顺序。（主键：肽键；副键：二硫键）当前41页，总共68页。2.蛋白质的二级结构在一级结构的基础上，借氢键在氨基酸残基之间连接，使多肽链成为螺旋或折叠的结构。（氢键）a-螺旋：肽链以右手螺旋盘绕而成的空心筒状构象。ß-折叠片层：一条肽链回折而成的平行排列构象。可分为三型：当前42页，总共68页。当前43页，总共68页。a-螺旋ß-折叠片层当前44页，总共68页。a-螺旋当前45页，总共68页。ß-折叠片层当前46页，总共68页。当前47页，总共68页。3.蛋白质的三级结构在二级结构的基础上再行折叠。（氢键，酯键，离子键，疏水键）当前48页，总共68页。★蛋白质的一、二、三级结构都是单条多肽链的变化。只有一条多肽链的蛋白质，须在三级结构的水平才表现出生物活性，但由两条或多条肽链构成的蛋白质，必须构成四级结构，方能表现出生物活性。当前49页，总共68页。4.蛋白质的四级结构四级结构中每个独立的三级结构的多肽链亚基亚基氢键蛋白质的四级结构当前50页，总共68页。当前51页，总共68页。当前52页，总共68页。螺旋-转折-螺旋当前53页，总共68页。锌指结构当前54页，总共68页。亮氨基酸拉链当前55页，总共68页。螺旋-环-螺旋当前56页，总共68页。

三、转录后水平调控1、戴帽、加尾2、RNA剪接3、mRNA的选择性运输当前57页，总共68页。1、hnRNA的戴帽、加尾(1)5′末端“戴帽”：即在5′末端的鸟嘌呤的N-7位上产生甲基化，变成7-甲基鸟苷（M7G），使5′末端成为5′-M7G-PPP。

生物学意义：可能阻止5′末端继续添加核苷酸，不受磷酸酶和核酸酶降解，起稳定mRNA的作用，并利于同核糖体小亚基结合，形成起始复合物。当前58页，总共68页。(2)3′-末端加“尾”：即在3′末端加上多个（200-250个）腺苷酸，形成PolyA“尾”。

生物学意义：促使3′末端与内质网结合，从而使3′末端稳定，另外可能有延长mRNA寿命的作用。利于从核孔中输出。(3)部分核苷酸甲基化：某些腺苷酸的第6位碳被甲基化形成m6A，功能不清。当前59页，总共68页。2、RNA剪接拼接方式有两种：一是切除内含子后，将外显子规范地拼接成成熟的mRNA，称为组成型拼接。这样一个基因只产生一种成熟的mRNA，也只产生一种蛋白质产物。另一种拼接方式，是可调控的选择性拼接，因而产生不同的成熟mRNA，翻择产生不同的蛋白质。指切去内含子，将外显子连接的过程。当前60页，总共68页。细胞可以在不同情况下选择性地将不同的hnRNA加工成mRNA，并把它们运至细胞质，这便是mRNA的选择性加工运输。这种运输是一种通过核孔的主动运输方式。3、mRNA的选择性运输当前61页，总共68页。四、翻译水平调控1、mRNA的稳定性2、mRNA翻译起始调控当前62页，总共68页。真核细胞的mRNA相对来说稳定的多，影响mRNA的稳定性除mRNA分子3’端特殊信号序列外，某些mRNA的稳定性还受细胞外信号的影响，如激素。

在3’端非翻译区含有一长段含A和U的核苷酸序列（ARE元件），与其不稳定性有关。1、mRNA的稳定性当前63页，总共68页。2、mRNA翻译起始的调控在ATG起始密码子周围要有5’-CCACCATGG-3’保守序列，以利mRNA翻译起始，若发生突变，其翻译水平可下降10倍。在起始AUG上游若有比较多的二级结构序列，也会影响翻译，建议外源基因的5’端AUG上游序列不宜过长。当前64页，总共68页。若将第一个ATG中的碱基A，T，G分别标为1、2、3位，则Kozak规则可描述如下：(1)第4位的偏好碱基为G；(2)ATG的5’端约15bp范围的侧翼序列内不含碱基T；(3)在-3，-6和-9位置，G是偏好碱基；(4)除-3，-6