蒽环类药物概述及心脏毒性

关于蒽环类药物概述及心脏毒性第一页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物柔红霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离获得的放线菌株中提取（1970年中国正定获得同类菌株并提取正定霉素）。60年代末用于临床。第二页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物盐酸阿霉素（ADM）：1963年意大利DiMarco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14羟基DNR。1968年进入临床试验。第三页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone研究发现ADM的同分异构体（4位上OH由顺位变为反位）。1977年进入临床试验。第四页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅泽滨夫从放线菌株培养基中分离提取，ADM衍生物，WHO命名为ACM-A型；我国四川彭县土壤中分离得到的同系物，为ACM-B型。1976年进入临床试验。第五页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物去甲氧柔红霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基团），具有更高脂溶性的新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。第六页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物米托蒽醌（MIT）：染料类化合物，1979年美国Murdock和Lederle实验室合成，结构与ADM相近。80年代初进入临床试验。第七页，共二十四页，编辑于2023年，星期三用于白血病治疗的蒽环类药物吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃环替代）。1982年进入临床试验。脂质体阿霉素脂质体柔红霉素第八页，共二十四页，编辑于2023年，星期三作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录；抑制DNA多聚酶Ⅰ；抑制拓扑异构酶Ⅱ；————抑制DNA和RNA合成产生氧自由基；————与心脏毒性相关第九页，共二十四页，编辑于2023年，星期三临床药理学特点周期非特异性药血浆半衰期30-50小时不或不易透过血脑屏障（除IDA外）。主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药。剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心脏毒性。第十页，共二十四页，编辑于2023年，星期三蒽环类药物的心脏毒性心脏毒性的发病机制直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用；间接作用：

a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基.第十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期三蒽环类药物的心脏毒性b.与细胞内Fe3+结合,产生Fe3+-蒽环类螯合物,刺激羟自由基的产生.c.用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损.d.可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达第十二页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的临床特征急性毒性：1）发生于静注给药时或给药后几小时；2）发生率0.4-41%，3）主要表现：a.为一过性的心率失常:以窦性心动过速最常见，也有室上性、室性交界性心率失常的报道．b.非特异性ＳＴ－Ｔ段改变

QRS低电压、QT间期延长等，很少出现急性心肌缺血。C.各种房性和束支传导阻滞第十三页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的临床特征4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人和既往ECG不正常者）。5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症。6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同作用于传导系统所致。<1%发生于ADM给药后。第十四页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的临床特征亚急性毒性1）发生于结束用药的几天或几周后，2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综合症），3）DNR比ADM更易引起心包炎。第十五页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的临床特征慢性毒性1）发生于化疗后数周或数月，2）发生率约0.4-23%，3）表现为严重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），无特异性症状，最严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20%。第十六页，共二十四页，编辑于2023年，星期三4）心肌病的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间延长而增加。

AMD：

累积总量<550mg/㎡，CHF发生率 0.1-0.27%,

550mg/㎡, 7%,

1000mg/㎡, 50%,

————（VonHoff,1982AllenA,1992）

>500-550mg/㎡，CHF多不可逆。 有个体差异。第十七页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的临床特征迟发性毒性1）化疗结束后数年发生2）ADM累积量相对低（<480mg/m2）也可发生3）主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很少发生心源性猝死。据统计，接受蒽环类治疗超过一年者，常出现II°A-V阻滞，3%表现为恶性室颤和室速。终止治疗十年内18%有左室射血分数（LVEF）减低，十年后高达38%。————SteinherzL（1991）4）发生延迟性毒性的危险因素有： 发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射。第十八页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的预防和治疗加强对高危因素（年龄小／老，女性，既往心脏疾患和高血压，曾应用过蒽环类药物，同时接受胸部放疗）患者的监测、谨慎用药。改变给药方式：延长给药时间（持续静点），降低血药浓度。不影响抗肿瘤效应，但粘膜炎、胃肠反应增加。第十九页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的预防和治疗３.个体化给药：对每一位患者进行跟踪检测以评估心肌结构和/或功能，检测方法：超声心动、同位素血管造影、心肌活检，至少两项检查可以评估对蒽环类药物的耐受能力。

终止用药指征： 间歇期LVEF45%

或 治疗时LVEF下降10%第二十页，共二十四页，编辑于2023年，星期三心脏毒性的预防和治疗自由基清除剂:vitCvitE辅酶Q10ß-胡萝卜素N-乙酰半胱氨酸氨磷汀等心脏保护剂:右雷佐生(dexrazoxane)在细胞内水解为ＥＤＴＡ的类似物，主要通过与铁离子的螯合而发挥心脏的保护作用．第二十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期三蒽环类药物的最大累积剂量ADM：550mg/m2（放射或合并用药，<350-400mg/m2）DNR：600mg/m2（550-800mg/m2）EPI：1000mg/m2（900-1100mg/m2，用过ADM，<800