EGFR通路与三代TKI0516 EGFR通路与三代TKI0516

EGFR信号通路作用机制与三代TKI目录EGFR信号通路与一、二代TKI作用机制

T790M突变与AZD9291的作用机制AZD9291重要临床研究AURA研究（剂量爬坡与剂量扩展）AURA研究（一线研究）AURA研究（II期扩展研究）与AURA2研究AZD9291在脑转移患者中的疗效2目录EGFR信号通路与一、二代TKI作用机制

T790M突变与AZD9291的作用机制AZD9291重要临床研究AURA研究（剂量爬坡与剂量扩展）AURA研究（一线研究）AURA研究（II期扩展研究）与AURA2研究AZD9291在脑转移患者中的疗效3EGFR信号通路作用机制表皮生长因子受体(EGFR)是HER家族最早发现的受体蛋白HER家族包括4个成员：HER1(EGFR,ErbB1),HER2(Neu,ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4(ErbB4)广泛分布于上皮、间质、神经组织，促进细胞存活、增殖与迁移4erb-b1EGFRHER1Epi-celHB-EGFAmpEpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4neuErb-b2HER2Erb-b3HER3Erb-b4HER4TGFEGFHRG(NRG1)胞内酪氨酸激酶胞外配体结合部位跨膜部分EGFR突变产生构象改变，增加激酶活性及下游信号通路传导5ATPRas-Raf-MAPK增殖PI3K-AKT生存配体胞外域跨膜区TK域酪氨酸磷酸化EGFR内化降解及回收EGFR信号在细胞表面检测到传导增强野生型EGFR突变型EGFRATP结合口袋TKI结合位置活化突变后，激酶活性提高50倍一代TKI通过氢键可逆性竞争结合EGFRATP结合位点一代TKI喹唑啉环中的氮与EGFRATP结合口袋中Met793形成氢键，可逆性竞争性抑制ATP结合，从而抑制下游信号通路开放。芳香基团需要嵌入具有T790门卫的疏水口袋64-氨基喹唑啉基团芳香基团吉非替尼EGFRTKI与EGFR结合YasudaH,LancetOncol.2012Jan;13StamosJ,JBiolChem.2002Nov29二代TKI通过共价键不可逆结合EGFRATP结合位点二代TKI除喹唑啉结构外具有亲电的迈克尔受体系统侧链，可与EGFRATP结合口袋中C797氨基酸形成共价键，不可逆抑制ATP的结合，对于T790M突变的EGFR仍可发挥作用。同时喹唑啉环也可与Met793形成氢键。74-氨基喹唑啉基团亲电侧链阿法替尼阿法替尼与T790MEGFR结合SolcaFet

al,JPharmacolExpTher.2012NovEngelJetal,JMedChem.2015Sep10目录EGFR信号通路与一、二代TKI作用机制

T790M突变与AZD9291的作用机制AZD9291重要临床研究AURA研究（剂量爬坡与剂量扩展）AURA研究（一线研究）AURA研究（II期扩展研究）与AURA2研究AZD9291在脑转移患者中的疗效8T790M导致EGFRTKI耐药存在两种可能的机制

机制1：空间结构上阻止了EGFRTKI的结合EGFRTKI耐药突变T790M，第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象（sterichindrance），阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合9厄洛替尼与EGFR结合厄洛替尼与T790MEGFR结合T790M吉非替尼与T790MEGFR结合CL-387,785与T790MEGFR结合KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061.T790M导致EGFRTKI耐药存在两种可能的机制

机制2：增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFRTKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点，T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFRTKI的作用10EGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓度（约1mM），EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用L858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度（约1mM）下，EGFR-TKI与EGFR的结合显著降低1.00.10–0.1Fractionalvelocity*–0.50.00.51.01.52.02.53.03.5L858R

0.01mMATP

1.00mMATP[Gefitinib]µMFractionalvelocity*1.11.00–0.1–0.50.00.51.01.52.02.53.03.5[Gefitinib]µML858R/T790M

0.01mMATP

1.00mMATP*反应速率的生化指标YunC-H,etal.ProcNatlAcadSciUSA2008;105:2070–2075.AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合，选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变伴T790M突变的肿瘤细胞三代TKI以2-氨基嘧啶结构为骨架，通过不饱和丙烯酰链不可逆的与EGFR

ATP结合位点的C797氨基酸结合，从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活111.CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061;2.KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;3.PetersS,etal.CancerTreatRev2014;40:917–926.不饱和丙烯酰链2-氨基嘧啶结构AZD9291目录EGFR信号通路与一、二代TKI作用机制

T790M突变与AZD9291的作用机制AZD9291重要临床研究AURA研究（剂量爬坡与剂量扩展）AURA研究（一线研究）AURA研究（II期扩展研究）与AURA2研究AZD9291在脑转移患者中的疗效12AZD9291治疗EGFRTKI进展后T790M突变NSCLC有效性及安全性在大型临床研究中得到证实13随机对照III期研究（N=~410）AZD9291对比含铂双药化疗在T790M突变、EGFR-TKI治疗后进展的晚期或转移NSCLC中有效性及安全性的评估

（澳大利亚、加拿大、中国、法国、德国、香港、意大利、日本、韩国、荷兰、俄罗斯、西班牙、瑞典、台湾、英国、美国）单臂、验证性II期（N=~175）AZD929180mgqd在T790M突变NSCLC中有效性、耐受性评估

(加拿大、香港、意大利、日本、韩国、西班牙、台湾、美国)单臂，剂量递增与扩展（I期，已完成）与II期扩展人群（N=~175）(澳大利亚、法国、德国、日本、韩国、西班牙、台湾、英国、美国)AURA

NCT01802632正在进行，已完成入组AURA2

NCT02094261正在进行，已完成入组AURA3NCT02151981入组中1.NCT01802632.;2.JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3);3.JännePA,etal.NewEnglJMed2015;372:1689–1699;4.NCT02094261.;5.NCT02151981.;6.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstract140TiP).II期：AZD929180mgqd在T790M突变NSCLC中有效性、耐受性评估I期：AZD9291剂量爬升，各剂量组安全性、耐受性、PK、抗肿瘤活性AURA研究设计

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究I期：剂量爬升和扩展首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD,PK,有效性的初步评估Cohort1

20mg阳性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg阳性

阴性阳性

阴性阳性

阴性剂量爬升未进行T790M状态的筛选剂量扩展T790M状态由地方实验室检测后中心实验室确认（cobasTMEGFR突变检测）或中心实验室检测Cohort5

240mg阳性

一线EGFRm#RollingsixdesignTablet##一线EGFRm#*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期剂量扩展:AZD929180mgqd治疗T790M阳性EGFRTKI治疗进展后NSCLCCytology§灰色框中的数据未包含在数据分析中

活检*

活检*扩展人群I期研究II期研究AdaptedfromJännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).14AURA研究I期结果——肿瘤缓解

2015年4月NEJM发表，2016ELCC将公布成熟数据1520mg40mg80mg160mg240mgTotaln(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(19–81)59%(41–76)66%(52–77)51%(35–67)54%(25–81)59%(51–66)选定II/III期研究剂量40mg80mg160mg240mg20mg-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020304050DD*D*DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最佳反应T790M阳性所有剂量组中，T790MNSCLC研究者评估ORR=59%，其中80mg剂量组ORR66%T790M阳性所有剂量组中，T790MNSCLC研究者评估DCR=90%，其中80mg剂量组DCR92%JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期结果——肿瘤缓解

2015年4月NEJM发表，2016ELCC将公布成熟数据T790M阴性所有剂量组中，T790MNSCLC研究者评估ORR=23%，研究者评估DCR=64%T790M阴性所有剂量组中，研究者评估的mPFS=2.8m可能的机制：肿瘤异质性；EGFRTKI的再治疗（在最后一线治疗为TKI的T790M阴性患者中ORR为11%）1640mg80mg160mg20mg-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100102030405060DDDDDDDD*D*D*D*D*DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最佳反应20mg40mg80mg160mg240mgN(69)3172920-ORR67%12%21%30%-JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期结果——缓解持续时间(DoR)

2015年4月NEJM发表，2016ELCC将公布成熟数据AZD929180mgqd在T790M阳性NSCLC中可维持持续肿瘤缓解(DoR)17中位肿瘤缓解持续时间12.4个月（31%成熟度,10/32事件）研究者评估独立评审委员会评估中位肿瘤缓解持续时间(DoR)尚未达到（33%成熟度,13/40事件）40352213503224128400.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:Probabilityofresponse0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:Probabilityofresponse数据截止2014年12月JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期结果——无进展生存(PFS)

2015年4月NEJM发表，2016ELCC将公布成熟数据早期PFS数据（成熟度38%-40%）提示AZD929180mgqd在T790M阳性EGFRTKI进展后NSCLC中疗效值得期待18中位PFS10.9m（40%成熟度，25/63事件)中位PFS13.5个月（38%成熟度，24/63事件）0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:63503820110Probabilityofprogression-freesurvival0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:61453017100Probabilityofprogression-freesurvival研究者评估独立评审委员会评估数据截止2014年12月JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期结果——安全性

2015年4月NEJM发表，2016ELCC将公布成熟数据所有剂量组发生的不良事件多为轻-中度（CTCAE1/2级）剂量爬升未发现剂量限制性毒性(DLT)80mg组1%患者因AE导致药物减量，7%患者导致药物中断19PatientswithanAE,n(%)20mg

(n=21)40mg

(n=58)80mg

(n=103)160mg

(n=80)240mg(n=21)Total

(N=283)AnyAE21(100)56(97)102(99)78(98)21(100)278(98)AnyAE,drugrelated†15(71)40(69)88(85)72(90)21(100)236(83)AnyAE≥Grade36(29)25(43)40(39)33(41)9(43)113(40)AnyAE≥Grade3,drugrelated†3(14)3(5)14(14)23(29)4(19)47(17)AnyAEleadingtodeath2(10)2(3)5(5)01(5)10(4)AnyAEleadingtodeath,drugrelated†1(5)00001(0.4)AnySAE5(24)13(22)26(25)20(25)5(24)69(24)AnySAE,drugrelated†4(19)1(2)5(5)6(8)1(5)17(6)AURA

I期研究AZD9291安全性初步结果JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).与一代EGFRTKI相比，AZD9291皮疹、腹泻常见不良事件发生率显著降低目前已批准上市的EGFRTKI中由于对野生型EGFR的抑制，皮疹、腹泻发生率较高皮疹49–89%(2–29%Grade≥3)，腹泻34–95%(1–14%Grade≥3)20EGFR-TKI研究患者数

(n)皮疹(%)腹泻(%)参考文献所有级别超过3级所有级别超过3级AZD9291AURAI期80mg组103380361JännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3ErlotinibBR.21485769556ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–132ErlotinibEURTAC848013575RosellR,etal.

LancetOncol2012;13:239–246GefitinibINTEREST729492353KimES,etal.Lancet2008;372:1809–1818GefitinibIPASS607663474MokTS,etal.NEnglJMed2009;361:947–957GefitinibNEJ002114715341MaemondoM,etal.

NEnglJMed2010;362:2380–2388AfatinibLUX-Lung322989169514SequistLV,

etal.JClinOncol2013;31:3327–3334AfatinibLUX-Lung59076128313ParkK,etal.AnnOncol2014;25:(suppl5abstract1263P)AfatinibLUX-Lung62398115885WuYL,etal.LancetOncol2014;15:213–222AURA研究I期结论这项全球I期研究中，AZD9291具有可良好的耐受性，在既往接受EGFR-TKI进展的患者中具有显著的疗效这些更新的长期随访数据进一步证实了AZD9291

80mg剂量在风险收益方面是最合适的剂量独立委员会评估和分析的数据与研究者评估大体一致在80mgQD剂量扩展研究中，研究者评估和独立评估均提示了AZD9291在T790M阳性NSCLC中令人鼓舞的ORR（66%和54%），缓解持续时间（未达到和12.4个月）和PFS（10.9个月和13.5个月）21基于AURA研究中令人鼓舞的数据，美国FDA及欧盟均批准了AZD9291的上市2015年11月美国FDA批准AZD9291上市，适应征为：EGFRTKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC。同时批准的伴随诊断为：cobas®EGFRMutationTestv2组织检测2016年2月欧盟EMA批准AZD9291上市，适应征为：局部晚期或转移EGFRT790M突变阳性的NSCLC22www.ema.europa.euAURA研究设计

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究I期：剂量爬升和扩展首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD,PK,有效性的初步评估Cohort1

20mg阳性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg阳性

阴性阳性

阴性阳性

阴性剂量爬升未进行T790M状态的筛选剂量扩展T790M状态由地方实验室检测后中心实验室确认（cobasTMEGFR突变检测）或中心实验室检测Cohort5

240mg阳性

RollingsixdesignTablet##*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期剂量扩展:AZD929180mgqd治疗T790M阳性EGFRTKI治疗进展后NSCLCCytology§

活检*

活检*扩展人群I期研究II期研究一线EGFRm#一线EGFRm#AdaptedfromJännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).23N=60(80mg30例，160mg30例)；地方或者中心EGFR检测敏感突变患者入组一线研究队列AURA一线研究结果——肿瘤缓解

2015WCLC更新，2016ELCC将报道成熟结果24所有患者靶病灶自基线最佳缓解80mg,N=30160mg,N=30总计,N=60确认的客观缓解率（ORR）67%(95%CI47,83)83%(95%CI65,94)75%(95%CI62,85)疾病控制率（DCR）93%(95%CI78,99)100%(95%CI88,100)97%(95%CI89,100)SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AURA一线研究结果——DoR,PFS（研究者评估）

2015WCLC更新，2016ELCC将报道成熟结果25缓解持续时间（DoR）无进展生存（PFS）注：数据截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到RECIST评估出现进展或死亡的时间SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AURA一线研究结论AZD9291在未经治疗的EGFRm晚期NSCLC患者中显示令出了人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性ORR为75%(95%CI62,85)至数据录入截止时间最长缓解持续时间为18.0个月72%的患者仍存活且一年内未出现疾病进展III期FLAURA研究（NCT02296125）正在入组，在未经治NSCLC患者中比较AZD929180mg

QD对比目前EGFR-TKI标准治疗26AURA研究设计

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究I期：剂量爬升和扩展首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD,PK,有效性的初步评估Cohort1

20mg阳性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg阳性

阴性阳性

阴性阳性

阴性剂量爬升未进行T790M状态的筛选剂量扩展T790M状态由地方实验室检测后中心实验室确认（cobasTMEGFR突变检测）或中心实验室检测Cohort5

240mg阳性

一线EGFRm#RollingsixdesignTablet##一线EGFRm#*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期剂量扩展:AZD929180mgqd治疗T790M阳性EGFRTKI治疗进展后NSCLC（N=201）Cytology§

活检*

活检*扩展人群I期研究II期研究AdaptedfromJännePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).27AURA2研究设计——单臂、开放标签、II期研究

2015

WCLC更新主要研究终点：通过ORR评估AZD9291疗效28TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08

关键入组标准：年龄≥18岁(日本≥20岁)确认EGFR敏感突变阳性至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移不符合入组条件既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDAURA&AURA2研究结果汇总AURA及AURA2研究结果汇总显示，AZD9291对于未经治EGFRm或EGFR-TKI耐药的NSCLC，ORR61%-71%，PFS8.6-13.5m，成熟度38%-40%29N剂量组ORR(80mg组)中位PFSPFS成熟度AURA一线6080mg,160mg67%12个月PFS率75%40%AURA剂量爬升与剂量扩展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期剂量扩展20180mg61%6个月PFS率72%40%AURA2II期21080mg71%8.6m38%AZD9291与Rociletinib研究数据对比对比AZD9291与Rociletinib初步研究结果，在T790M+EGFR-TKI耐药NSCLC中均表现出显著的疗效安全性AZD9291较Rociletinib不良事件更少30N剂量组ORR(选定剂量组)中位PFSPFS成熟度AURA一线6080mg,160mg67%12个月PFS率75%40%AURA剂量爬升与剂量扩展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期剂量扩展20180mg61%6个月PFS率72%40%AURA2II期21080mg71%8.6m38%TIGER-X456500mg-750mg60%8.0m35%AE(≥3级)腹泻皮疹ILD高血糖QT间期延长CO-168633%-NR35%(17%)13%AZD929136%(1%)38%(0)3%4%4%目录EGFR信号通路与一、二代TKI作用机制

T790M突变与AZD9291的作用机制AZD9291重要临床研究AURA研究（剂量爬坡与剂量扩展）AURA研究（一线研究）AURA研究（II期扩展研究）与AURA2研究AZD9291在脑转移患者中的疗效31动物实验证实AZD9291在脑组织中分布较吉非替尼、CO-1686、阿法替尼更高32口服AZD9291和吉非替尼口服AZD929125mg/kg和吉非替尼6.25mg/kg在小鼠脑组织和血浆中的浓度分布口服AZD9291、吉非替尼、CO-