H型高血压研究进展

1一、“H型”高血压的提出2008.11.14柳叶刀亚洲卒中论坛美国伊利诺伊大学流行病学教授，哈佛大学遗传室主任徐希平教授首次根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异提出2008.12

胡大一教授、徐希平教授

《有效控制“H”型高血压，预防卒中的新思路》**中华内科杂志2008年chinJInterMed,2008,47(12):976-7第一页，共42页。高同型半胱氨酸血症的标准诊断参考：中国绝大多数成年人检测值分布范围在5～15μmol/L，平均值为10μmol/L*1

健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L

女性水平为7.85±2.29μmol/LWHOICD11

高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆HCY>10μmol/L*2*2SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.

*1BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

第二页，共42页。一个全新概念——H型高血压（H-typeHypertension）伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy≥10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.

胡大一中华内科杂志2008,47(12)：976-7第三页，共42页。比较人体当血液中同型半胱氨酸水平高于10mol/l时称为高同型半胱氨酸血症*2*3，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为H(homocysteine)型高血压。相对于以冠心病为主要危害的C(Cholesterol

)型高血压（伴有胆固醇水平升高的高血压），H型高血压主要危害脑血管。*2Circulation,2006.113:39:e409-449*3SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.第四页，共42页。“H型”高血压--我国脑卒中防治新策略第五页，共42页。六大城市数据显示，

我国高血压伴HCY升高的高达91%63%75%李建平等，北京大学学报（医学版）2007；(39)614-61875%第六页，共42页。中国研究进一步证实：高血压和

高同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险

（39165人，平均6.2年）LiJetal.2011(paperunderreview)第七页，共42页。2008年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年脑卒中280万脑卒中达370万

我国脑卒中的发病率8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

第八页，共42页。心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病7%4%血浆Hcy水平约8-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618第九页，共42页。NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008中美心脑血管疾病死亡率趋势比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China第十页，共42页。蛋氨酸循环的中间代谢产物,人体非必须氨基酸。1931年Vigneaud膀胱结石60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实2004年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*2006年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素*JANA.2004;7:11-24Hcy的前世今生第十一页，共42页。EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积4、影响纤溶蛋白活性Hcy的前世今生第十二页，共42页。高血压→Hcy↑→内皮损伤→NO↓血管舒张功能↓动脉壁弹性蛋白水解↑血管平滑肌细胞增殖↑动脉壁硬度增大MTHFR第十三页，共42页。Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy的前世今生第十四页，共42页。去甲基四氢叶酸还原酶

（MTHFR）C677T位点有三个基因团

CT杂合型（50.4%）CC重合型（24.8%）TT突变型（25.1%）MTHFR活性↓HCY转换率↓HCY水平↑第十五页，共42页。MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平关系密切P=0.000P=0.000Huoetal.2010(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍第十六页，共42页。CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1第十七页，共42页。已知H型高血压的靶器官危害研究H型高血压大脑心脏肾脏血管终末期肾病心肌梗塞,猝死心力衰竭脑卒中,痴呆全身/外周粥样硬化第十八页，共42页。HCY+高血压双重危险因素显著增加心血管事件（与正常人群相比28倍）JAMA.1997;277;1775-1781第十九页，共42页。荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%*JAMA,1995,274:1049～1057Hcy水平对心脑血管事件影响第二十页，共42页。冠脉狭窄的患者降hcy治疗可以显著提高5年生存率第二十一页，共42页。冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病变3755.9±1.419.49±1.98<0.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多第二十二页，共42页。心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较*JAMA.JAMA.2006;177:1235-1236

第二十三页，共42页。H型高血压—心脑血管疾病极高危危险因素051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension

NoElevatedFastingHomocysteine

ElevatedFastingHomocysteineRiskFactors

RelativeRisk(Vascular

Disease)JAMA.1997;277:1775-1781

H型高血压增加血管性事件风险28倍H型高血压第二十四页，共42页。BVTTHCY：“二十一世纪的胆固醇”第二十五页，共42页。二、H型高血压的防治适量的叶酸可以降Hcy并有效预防脑卒中*Lancet2007；369：1876-82第二十六页，共42页。叶酸降低Hcy的机制第二十七页，共42页。*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

叶酸在与ACEI合并使用时，降Hcy意义才更明显二、H型高血压的防治第二十八页，共42页。叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/d*Lancet2007;369:1876–82长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏二、H型高血压的防治第二十九页，共42页。醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症有全部强制适应症二、H型高血压的防治第三十页，共42页。Chinesejournalofdrugs2009,18(17)1635-1639循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别HCY变化浓度二、H型高血压的防治第三十一页，共42页。唯一证实有效的降压+降HCY组合ACEI+叶酸

叶酸与ACEI合并使用时，协同降低心血管事件19%CCB和ARB等尚无相关循证证据降低Hcy治疗的方案第三十二页，共42页。循证证据：美、加谷物叶酸强化研究Circulation.2006;113:1335-1343.补充叶酸国家未补充叶酸国家美国加拿大英格兰威尔士1990~1997年1999~2002年0.3%↓2.9%↓1.0%↓5.4%↓无变化无变化无变化无变化时间叶酸强化治疗降低Hcy,脑卒中死亡率降低第三十三页，共42页。循证证据：法国最新研究结果

BMJ2010;341:c6273法国研究证实：2501例补充叶酸等维生素，随访4.7年。结论：降HCY治疗组卒中相对风险较安慰剂组低43%（，P=0.04）第三十四页，共42页。

Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.2008年欧洲将高同型半胱氨酸血症及其干预写入指南第三十五页，共42页。SummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).2010年12月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中一级预防指南第三十六页，共42页。《2010版高血压防治指南》原文表述第三十七页，共42页。重视中国高血压特点

（H型高血压）HHCY是脑卒中的独立危险因素，指导高血压高危分层管理HHCY检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是≥10µmol/L采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶）”，治疗伴有同型半胱氨酸升高的（≥10µmol/L）高血压，发挥依叶同时降压降同型半胱氨酸的特点，进而突显依叶降低心脑血管事件风险的优效性，提高患者长期防