2015年SABCS研究进展-内分泌

2015SABCS内分泌治疗进展早期乳腺癌内分泌治疗进展FACE研究初步研究结果公布DCIS：IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防DCIS：NSABPB-35Palbociclib联合阿那曲唑新辅助治疗OFS增加新辅助化疗效果术后辅助OFS10年随访结果OFS后激素水平的变化-来自ASTRRA研究结果OFS时长的回顾性研究化疗期间卵巢保护性OFS具有抗肿瘤作用晚期乳腺癌内分泌治疗进展BELLE2研究：Buparlisib联合氟维司群PALOMA3研究：疗效性及安全性确认荟萃分析氟维司群对比其他内分泌治疗回顾性研究网状荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗内分泌治疗转化医学进展TEAM研究中定义内分泌治疗后残余疾病的标签HER2状态作为AI对比他莫昔芬获益的预测标记物：一项针对来自ATAC、BIG1-98和TEAM研究中心实验室确认HER2状态的12129例患者TRANS-AIOG荟萃分析乳腺癌患者和常用的ER阳性细胞系内分泌治疗获得性耐药和ESR1突变的发生率FERGI研究纳入患者外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)ESR1基因突变(mt)的高发生率和遗传异质性第一页，共180页。2015SABCS内分泌治疗进展PD2-01：FACE研究初步研究结果公布S6-03：DCIS：IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防S6-04：DCIS：NSABPB-35S6-05：Palbociclib联合阿那曲唑新辅助治疗P5-13-06：OFS增加新辅助化疗效果P5-15-06：术后辅助OFS10年随访结果P5-12-08：OFS后激素水平的变化-来自ASTRRA研究结果P5-12-11：OFS时长的回顾性研究P1-12-09：化疗期间卵巢保护性OFS具有抗肿瘤作用早期乳腺癌第二页，共180页。PD2-01

FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素

受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究的

最终疗效与安全性结果

Randomizedphase3trialofadjuvantletrozoleversusanastrozoleinpostmenopausalpatientswithhormonereceptorpositive,nodepositiveearlybreastcancer:Finalefficacyandsafetyresultsofthefemaraversusanastrozoleclinicalevaluation(Face)trialO'ShaughnessyJ,etal.

PresentedatSABCS2015PD2-01.第三页，共180页。研究背景与目的背景：约80%乳腺癌患者为激素受体阳性(HR+)AI为绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的里程碑目前，2种非甾体芳香酶抑制剂批准用于临床：来曲唑与阿那曲唑，但是在辅助治疗中两种药物并无头对头研究对比辅助来曲唑与阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结阳性早期乳腺癌临床疗效和安全性的研究：FACE研究(NCT00248170)目的：来曲唑对比阿那曲唑辅助治疗HR+N+EBC的优效性O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第四页，共180页。研究设计

多中心、开放、随机、IIIb期研究主要终点：DFS次要终点：OS、安全性DFS=从随机到浸润性BC复发时间(局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的时间OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.

BC辅助治疗绝经后HR+术后或辅助化疗后≤12周R1:1来曲唑2.5mg/天(n=2061)阿那曲唑1mg/天(n=2075)1中期分析:320DFS事件数治疗5年或至复发2中期分析:639DFS事件数最终分析:959DFS事件数第五页，共180页。入组人群与统计学人群绝经后妇女HR+及淋巴结阳性(IIA/IIIC期浸润性乳腺癌)入组≤12周完成手术或者随机入组前接受辅助化疗FISH/IHC评估HER2状态不允许入组转移，进展或者对侧BC(包括导管肿瘤)统计分析:样本大小基于预估阿那曲唑5年DFS为76.5%及来曲唑为80.0%(3.5%差异)，相应风险比为0.83—效力:80%双侧显著性0.05水平基于预估5%会丢失随访，需要进行959DFS事件分析，每组计划2000例入组

患者基于淋巴结状态(1-3/≥4)及HER2(阳性

或

阴性)DFS的对比使用log-rank检验分层双侧风险比使用Cox模型进行分层分析风险比与95%CI亚组分析使用非分层Cox模型O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第六页，共180页。基线特征来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑an=2075n(%)年龄,中位数(范围)62(33-96)62(33-92)WHO体力状态评分,n(%)01634(79.3)1666(80.3)1404(19.6)394(19.0)22(0.1)2(0.1)缺失21(1.0)13(0.6)绝经状态，n(%)年龄≥50岁且停经6个月以上，未行化学治疗1912(92.8)1920(92.5)年龄<50岁且停经12个月以上，未行化学治疗37(1.8)39(1.9)双侧卵巢切除94(4.6)100(4.8)缺失18(0.9)16(0.8)雌激素受体,n(%)阴性32(1.6)22(1.1)阳性2028(98.4)2053(98.9)未知1(<0.1)0来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑an=2075n(%)孕激素受体,n(%)阴性387(18.8)405(19.5)阳性1645(79.8)1648(79.4)未知29(1.4)22(1.1)HER2受体,n(%)阴性1825(88.5)1835(88.4)阳性235(11.4)239(11.5)未知1(<0.1)1(<0.1)淋巴结数量,n(%)1-31477(71.7)1477(71.2)≥4584(28.3)598(28.8)肿瘤分期b,n(%)T0或T1968(47.0)945(45.5)T2908(44.1)926(44.6)≥T3177(8.6)196(9.4)aITT人群(签署知情同意书并参与随机)(N=4136)b未纳入缺失肿瘤分期(n=1)和DCIS(n=15)患者O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第七页，共180页。研究结果共2561例患者既往接受辅助化疗62%例持续<120天;38%持续≥120天患者分布及治疗暴露:研究因如需达到计划的959个DFS事件则需要随访至2022年，因此，提前终止进行分析时数据库已截止(2015年2月13日),中位两组药物暴露59.8月中位随访持续时间(从入组到最后一天)为来曲唑65月，阿那曲唑组64月来曲唑组36.1%、阿那曲唑组38.1%的患者在研究完成前提前终止治疗主要因治疗相关不良事件停药率：来曲唑vs阿那曲唑

不良事件：15.1%vs14.3%疾病进展：9.5%vs10.4%O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第八页，共180页。DFS&OS研究未达到主要终点，DFS在两组间(来曲唑vs阿那曲唑)并无统计学差异(HR,0.93[95%CI,0.80-1.07];P=0.3150)计划959个DFS事件，实际只有709例，预估的DFS率来曲唑84.9%vs阿那曲唑82.9%两组中位DFS均未达到来曲唑及阿那曲唑组在各亚组中DFS相似OS在两组中并无统计学差异(HR,0.98[95%CI,0.82-1.17];P=0.7916)5年预估OS率来曲唑89.9%来曲唑vs阿那曲唑89.2%，两组中位OS未达到O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.100806040200来曲唑阿那曲唑20612075来曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间(月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比18391800245242NENE总删失事件中位HR(95%,CI):0.98(0.82-1.17)LogrankP=0.7916OS100806040200来曲唑阿那曲唑20512075来曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间(月)19841996188518871795179117041585144114042642598771风险比17201707341368NENE总删失中位HR(95%,CI):0.93(0.80-1.07)LogrankP=0.3150DFS事件第九页，共180页。DFS亚组分析O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.0.40.60.811.21.41.60.92(0.80-1.07)0.93(0.77-1.12)0.95(0.70-1.27)0.86(0.54-1.37)0.96(0.77-1.20)0.90(0.74-1.10)1.23(0.93-1.62)0.86(0.70-1.04)0.77(0.53-1.12)0.69(0.45-1.06)0.96(0.82-1.13)1.00(0.82-1.23)0.86(0.69-1.06)0.73(0.44-1.20)0.96(0.80-1.15)413626459344381575256119131834373474366029611175365269410771<2929-35≥35无所有T0或T1T2≥T3阳性阴性0-3≥4亚太欧洲北美所有患者BMI,kg/m2既往辅助化疗肿瘤分期HER2结节数量区域0.91(0.68-1.22)患者分布NHR(95%CI)来曲唑更优阿那曲唑更优第十页，共180页。安全性汇总O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.安全性来曲唑n=2049n(%)阿那曲唑n=2062n(%)总死亡235(11.5)240(11.6)治疗中死亡42(2.0)46(2.2)所有级别的不良事件，所有/疑似与药物相关2049(100)/1558(76.0)2062(100)/1570(76.1)3/4级的不良事件，所有/疑似与药物相关628(30.6)/194(9.5)591(28.7)/168(8.1)临床可识别的不良事件，所有/疑似与药物相关305(14.9)/50(2.4)244(11.8)/40(1.9)临床骨折191(9.3)166(8.0)缺血性心脏病49(2.4)31(1.5)血栓栓塞25(1.2)24(1.2)心力衰竭31(1.5)15(0.7)脑血管事件33(1.6)30(1.5)严重不良事件，所有/疑似与药物相关486(23.7)/54(2.6)520(25.2)/48(2.3)导致服药中止的不良事件，所有/疑似与药物相关357(17.4)/286(14.0)337(16.3)/265(12.9)其他明显不良事件1495(73.0)1526(74.0)需要中断治疗或减少剂量的不良事件167(8.2)158(7.7)需要额外治疗的不良事件1470(71.7)1493(72.4)第十一页，共180页。不良事件发生率(1/2)O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.来曲唑n=2049阿那曲唑n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)关节痛987(48.2)80(3.9)987(47.9)69(3.3)潮热666(32.5)17(0.8)666(32.3)9(0.4)乏力345(16.8)8(0.4)343(16.6)10(0.5)骨质疏松223(10.9)5(0.2)225(10.9)11(0.5)肌肉痛233(11.4)16(0.8)212(10.3)15(0.7)背痛212(10.3)11(0.5)193(9.4)17(0.8)骨质减少203(9.9)4(0.2)173(8.4)1(<0.1)四肢痛168(8.2)9(0.4)174(8.4)3(0.1)淋巴水肿159(7.8)5(0.2)179(8.7)2(0.1)失眠160(7.8)7(0.3)149(7.2)3(0.1)第十二页，共180页。不良事件发生率(2/2)O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.来曲唑n=2049阿那曲唑n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)高胆固醇血症155(7.6)2(0.1)151(7.3)1(<0.1)高血压156(7.6)25(1.2)149(7.2)20(1.0)抑郁147(7.2)16(0.8)137(6.6)13(0.6)骨痛138(6.7)10(0.5)122(5.9)9(0.4)恶心137(6.7)6(0.3)152(7.4)5(0.2)头痛130(6.3)3(0.1)168(8.1)5(0.2)脱发127(6.2)2(0.1)134(6.5)0(0.0)肌肉骨骼痛123(6.0)6(0.3)147(7.1)9(0.4)皮肤放射性损伤120(5.9)11(0.5)88(4.3)6(0.3)呼吸困难118(5.8)16(0.8)96(4.7)10(0.5)咳嗽106(5.2)1(<0.1)120(5.8)1(<0.1)骨骼肌肉僵硬102(5.0)2(0.1)84(4.1)2(0.1)眩晕94(4.6)2(0.1)109(5.3)7(0.3)第十三页，共180页。研究结论来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结+早期乳腺癌的辅助治疗并无优效性DFS及OS在两组及各亚组中并无统计学差异

两组中并无出现未能预估的短期及长期治疗相关的毒性最终进行704DFS事件分析，因为按原来设定的959例事件最终结果需要等到2022年

原发性乳腺癌的组织学、血液、生殖细胞系单核苷酸多态性的分子标志物的分析正在进行中O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.第十四页，共180页。S6-03

阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-IIDCIS）

Anastrozoleversustamoxifenforthepreventionofloco-regionalandcontralateralbreastcancerinpostmenopausalwomenwithlocallyexcisedductalcarcinomain-situ(IBIS-IIDCIS)PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第十五页，共180页。背景第三代芳香化酶抑制剂对比三苯氧胺在HR+绝经后侵袭性乳腺癌中更为有效（EBCTCG,2015,Lancet,386:1341-1352）芳香化酶抑制剂治疗DCIS的数据目前有限NSABPB-35试验比较了阿那曲唑对比三苯氧胺治疗绝经后DCIS患者：阿那曲唑较三苯氧胺显著降低复发（包括侵袭性和DCIS）风险27%（HR=0.73，P=0.03）（ASCO，2015）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第十六页，共180页。研究设计主要分析：阿那曲唑组1449例三苯氧胺组1489例（排除那些撤除数据使用知情同意的患者）主要终点：所有乳腺癌复发（包括DCIS）中位随访：7.2年（）R阿那曲唑1mgqd+三苯氧胺安慰剂(n=1471)三苯氧胺20mg/d+阿那曲唑安慰剂(n=1509)绝经后女性40-70岁ER+DCIS局部切除术6个月内非典型性增生/LCIS

N=29805年OngoingPresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第十七页，共180页。基线特征阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）年龄（岁）,中位(IQR)60.4（56.4-64.5）60.3（55.8-64.5）BMI(kg/m2),中位(IQR)26.7（23.5-30.4）26.6（23.7-30.2）既往使用激素替代治疗46.8%44.2%子宫切除术28.0%27.4%放疗70.9%71.5%肿瘤大小(mm),中位(IQR)(560例缺失)13（7-22）13（7-22）切缘(mm),中位(IQR)(56例缺失)5（2-10）5（2-10）分级

-低20.2%18.7%

-中41.8%41.5%

-高37.4%39.4%PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第十八页，共180页。乳腺癌复发

（侵袭性和DCIS）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第十九页，共180页。乳腺癌复发

PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十页，共180页。侵袭性复发：亚组分析（1）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十一页，共180页。侵袭性复发：亚组分析（2）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十二页，共180页。统计学分析这项大型、随机、双盲、安慰剂研究比较了阿那曲唑和三苯氧胺在ER+或PR+的DCIS患者接受局部切除（联合或者不联合放疗）的疗效，非劣效达到，虽然数值上看到阿那曲唑组有更低的复发率，但优效未达到，主要由于实际发生的总事件率远远低于预期，导致非劣效结果出现较宽的置信区间，因此数值上阿那曲唑较小的优势在统计学上容易被忽略。但较小的获益也能观察到与之前NSABPB-35的结果一致（随访9年阿那曲唑组较三苯氧胺组风险下降27%，P=0.03），辅助研究ATAC中也可以看到这点。同时，此研究对于对侧乳腺癌风险下降31%，与ATAC和IBISII预防研究也是一致的。总之，由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。JohnFForbestheLancetpublishedonlineDec112015S0140-6736(15)01129-0.第二十三页，共180页。荟萃分析PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十四页，共180页。死亡原因阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）HR（95%CI）所有33（2.3%）36（2.4%）0.93（0.58-1.50）乳腺癌13其他肿瘤1512结直肠癌22肺癌62子宫内膜癌01胰腺癌13CVA/中风/血栓栓塞57心梗22其他45未知67PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十五页，共180页。其他肿瘤阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value总体61710.88(0.61-1.26)0.5妇科1170.06(0.001-0.38)0.0002子宫内膜癌1110.09(0.002-0.64)0.004卵巢癌050.00(0.00-0.79)0.03皮肤12230.53(0.24-1.12)0.07黑色素瘤441.03(0.19-5.53)0.9非黑色素瘤8190.43(0.16-1.03)0.04胃肠16101.65(0.70-4.08)0.2

结直肠癌1052.06(0.64-7.71)0.2肺1171.62(0.57-4.94)0.3淋巴瘤/白血病851.65(0.47-6.42)0.4其他1391.49(0.59-3.96)0.4PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十六页，共180页。不良事件阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value骨折1291001.36(1.03-1.80)0.03

骨盆，髋部1142.84(0.84-12.25)0.06脊椎661.03(0.27-3.85)0.9主要的血栓栓塞7240.30(0.11-0.71)0.003

肺栓塞580.64(0.16-2.23)0.4深静脉血栓

（排除肺栓塞）2160.13(0.01-0.54)0.001任何心血管93841.15(0.84-1.57)0.4

心肌梗塞661.03(0.27-3.85)0.9

脑血管事件1343.36(1.04-14.18)0.025

短暂脑缺血发作1352.69(0.90-9.65)0.05高血压82731.16(0.83-1.63)0.4PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十七页，共180页。副作用阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value任何肌肉骨骼929（64.1%）811（54.5%）1.49(1.28-1.74)<0.001

关节痛8327291.41(1.21-1.63)<0.001关节僵硬74352.24(1.46-3.47)<0.001感觉异常42231.90(1.11-3.33)0.01

腕管综合症35113.33(1.64-7.29)<0.001骨质疏松97541.91(1.34-2.73)<0.001

肌痉挛251060.23(0.14-0.36)<0.001任何血管舒缩/妇科879（60.7%）1031（69.2%）0.69(0.59-0.80)<0.001

热潮红8188990.85(0.73-0.99)0.03

阴道出血35800.44(0.28-0.66)<0.001

阴道流液301360.21(0.14-0.32)<0.001外阴阴道念珠菌病8420.19(0.08-0.41)<0.001

阴道干燥1891591.25(1.00-1.58)0.047其他

头痛82611.40(0.99-2.00)0.049

高胆固醇血症43114.11(2.07-8.86)<0.001PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十八页，共180页。依从性PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第二十九页，共180页。总结/结论（1）阿那曲唑和三苯氧胺两组复发率未见明显差异

-阿那曲唑组可见降低侵袭性肿瘤复发的趋势（虽统计学不显著）达到非劣性结果（HR上限<1.25）

其他所有的研究数据支持阿那曲唑组更低的复发率其他肿瘤未见差异

-阿那曲唑组更低的子宫内膜癌、卵巢癌和皮肤肿瘤

-阿那曲唑组增加了胃肠道肿瘤、肺癌和淋巴瘤（未显著）死亡未见差异（数据不成熟）PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第三十页，共180页。总结/结论（2）预期内的不同副作用安全谱阿那曲唑增加了骨折和关节相关症状阿那曲唑减少血管舒缩和妇科症状（除外阴道干燥）和肌痉挛预期外的阿那曲唑增加脑血管意外未在ATAC（阿那曲唑62例vs三苯氧胺80例）和IBIS-II预防研究（阿那曲唑3例vs三苯氧胺6例）显示由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。两者在安全谱上仍可见明显的不同。PresentedbyCuzickJat2015SABCSabstractS6-03.第三十一页，共180页。S6-04

阿那曲唑对比他莫西芬用于乳房肿块切除术+放疗后，绝经后DCIS患者随机、双盲III期临床研究（NSABPB-35）：患者报道结局

Patient-reportedoutcome(PRO)results,NRGOncology/NSABPB-35:Aclinicaltrialofanastrozole(A)vstamoxifen(tam)inpostmenopausalpatientswithDCISundergoinglumpectomyplusradiotherapyPAGanzetal.presentedat2015SABCSS6-04第三十二页，共180页。研究设计主要入组标准绝经后女性接受乳房切除术的DCIS计划接受乳腺放疗ER+或PgR+(IHC)组织学切缘干净(墨汁染色无肿瘤)既往无浸润性乳腺癌或DCIS史随机分组他莫昔芬(20mg/天)和安慰剂治疗5年+乳腺癌放疗阿那曲唑(1mg/天)和安慰剂治疗5年+乳腺癌放疗分层年龄(<60岁vs.≥60岁)NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十三页，共180页。B-35：主要目的

阿那曲唑对比三苯氧胺主要终点：BCFI(无乳腺癌间期)定义：至发生任何乳腺癌事件的时间局部、区域、远处、二次原发性乳腺癌(浸润性或DCIS）次要终点：DFS、OS、浸润性乳腺癌、同侧乳腺癌复发(浸润性&DCIS)、对侧乳腺癌复发(浸润性&DCIS)、二次原发非乳腺癌、骨质疏松性骨折2003年1月-2006年6月，3104例患者随机入组中位随访9年NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十四页，共180页。B-35：次要目的

无疾病复发率（DFS）总生存（OS）生活质量和症状侵袭性乳腺癌同侧乳腺癌复发（侵袭性和DCIS）对侧乳腺癌（侵袭性和DCIS）第二原发非乳腺肿瘤骨质疏松性骨折PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十五页，共180页。NSABP-B35：BCFI0012204060801002484108120967260483693.5%89.2%自随机化起的时间(月)无事件率(%)有风险的患者数(按年)事件数10年(%)HRP值治疗组0610他莫昔芬1538124124811489.2阿那曲唑153912612938493.50.730.03MargoleseRG,etal.2015ASCOAbstractLBA500.第三十六页，共180页。NSABP-B35：年龄与BCFI002420406080100481207288.2%9694.9%002420406080100481207290.2%9692.2%自随机化起的时间(月)自随机化起的时间(月)无事件率(%)无事件率(%)<60岁≥60岁治疗组NHRPvalue他莫昔芬7220.530.0026阿那曲唑725MargoleseRG,etal.2015ASCOAbstractLBA500.治疗组NHRPvalue他莫昔芬8160.950.78阿那曲唑813年龄与治疗的交互检验P=0.04PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十七页，共180页。主要假设：两组之间QOL无差异接受阿那曲唑治疗组潮热发生率相对较高次要假设：阿那曲唑治疗组阴道干燥及性交痛较三苯氧胺组重性功能方面阿那曲唑组较三苯氧胺减退生活质量及性功能研究假设PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十八页，共180页。患者报道结局的评估工具SF-12体能、心理健康量表评分SF-36活力值BCPT症状核查量表CES-D简易抑郁症状评分MOS性功能问题量表NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第三十九页，共180页。方法数据分析针对意向性治疗人群两组治疗的患者报道结局比较使用重复测量的混合模型分析，患者的基线评分、时间点和年龄分类都做调整患者出现方案描述的事件做删失处理仅报道60个月的数据NRGOncologyPAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十页，共180页。NSABPB-35NRGOncologyB-35入组患者n=3104未加入生活质量亚分析中n=1881

关闭后入组B-35n=1763基线不完整n=66试验开始后基线完整n=52加入生活质量亚研究中n=1223随访生活质量数据

n=1193未随访生活质量数据

n=30三苯氧胺

n=601阿那曲唑

n=592PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十一页，共180页。患者特征特征三苯氧胺阿那曲唑总体n%n%n%年龄

<6027846.328247.656046.960+32353.731052.463353.1种族白种人52988.051687.2104587.6黑种人477.8559.31028.5太平洋群岛居民20.320.340.3亚裔162.7122.0282.3美国本土/阿拉斯加州0010.210.1多种族40.710.250.4未知30.550.880.7PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十二页，共180页。SF-12量表评分PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十三页，共180页。活力及抑郁症状PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十四页，共180页。轻微烦恼症状的比例PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十五页，共180页。血管舒缩症状及骨骼肌肉疼痛的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十六页，共180页。阴道和膀胱控制的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十七页，共180页。中位性功能评分—根据治疗组及时间点PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十八页，共180页。认知及体重控制问题的严重程度PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第四十九页，共180页。不同年龄的血管舒缩症状和体重问题PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第五十页，共180页。不同年龄的阴道和妇科症状第五十一页，共180页。小结阿那曲唑和三苯氧胺两组均耐受性好，在体能和心理健康相关的生活质量上无明显差异疲劳、抑郁症状、认知问题或者增重在任一组严重程度未增加三苯氧胺较阿那曲唑增加了血管舒缩、尿控、妇科症状的严重程度阿那曲唑较三苯氧胺增加了骨骼肌肉、阴道症状的严重程度小于60岁的人群血管舒缩、阴道症状及增重和妇科症状均明显较差PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第五十二页，共180页。结论阿那曲唑和三苯氧胺在DCIS均耐受性好，小于60岁人群的一些症状更严重与原先预期的相比，总体症状有所不同根据患者报道结局及BCFI的结果，患者和医生可以个体化的决定选择哪一类药物治疗PAGanzetal.presentedat2015SABCSabstractS6-05.第五十三页，共180页。S6-05

Palbociclib联合阿那曲唑用于临床2或3期雌激素受体阳性、HER2阴性(ER+HER2-)乳腺癌(BC)新辅助治疗的临床II期试验

AphaseIItrialofneoadjuvantpalbociclib,acyclin-dependentkinase(CDK)4/6inhibitor,incombinationwithanastrozoleforclinicalstage2or3estrogenreceptorpositiveHER2negative(ER+HER2-)breastcancer(BC)MaCX,etal.presentedatSABCS2015S6-05.第五十四页，共180页。研究背景CDK4/6抑制剂在ER+BC中的作用CDK4/6与细胞周期蛋白D组成复合物，通过视网膜母细胞瘤(RB)蛋白磷酸化促进G1期到S期转变。RB蛋白可释放E2F转录因子，激活下游靶基因CDK4/6在ER+乳腺癌(BC)中通过ER及其他肿瘤信号通路激活Palbociclib为口服CDK4/6抑制剂，与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合在转移性疾病中具有活性MaCX,etal.SABCS2015S6-05.FinnRS,etal,BCR11:R77,2009.FinnRS,LancetOncol16:25:25-35,2015.TurnerNC,etal.NEngJMed373:209-19,2015.NF-kBSTATsPI3K/AktERMAPKWntCyclinDPalbociclibCDK4/6RBE2FPPPRBE2F活化的Rb阻断G1期向S期转变失活的Rb释放E2F激活基因转录促使G1期向S期转变第五十五页，共180页。研究设计主要终点：完全细胞周期阻滞(CCCA)定义为Ki67≤2.7%(LnKi67=1)‡C1D15活检

两周后阿那曲唑(A)联合palbociclib(P)次要终点：临床，影像学及病理反应,安全性,CCCA率及Ki67内在亚型变化及PIK3CA变化状态;palbociclib的分子作用及NGS检测83个基因探索耐药的机制

MaCX,etal.SABCS2015S6-05.‡Ref:Ellisetal.JNCI2008:100,1380-8.活检手术

阿那曲唑(A)Palbociclib(P)活检活检28天(C0)28天X4

(C1-C4)退出研究Ki67>10%C0D1C1D1C1D15S临床II期或III期ER+(Allred6-8)HER2-BCECGOPS0-2第五十六页，共180页。研究方法MaCX,etal.SABCS2015S6-05.1.Ellis,MJ,etalJCO2011.2.GoncalvesR,etal,2013SABCS,AbstractP3-05-10.3.SanatiS,etal,2014SABCS,AbstractP4-11-13.统计分析1弗莱明单级二期设计为了检测假设：对比AI单用，联合palbociclib将增加至少50%CCCA率，80%检验效能及单边0.05显著性.预计AI单用为44%*对比联合66%研究最初只向PIK3CA野生型队列开放需要入组3名患者主要终点为至少达到20/33患者CCCA.随后方案调整为PIK3CA突变型及未知患者也可纳入研究CLIAKi67分析2,3标本由活检工具统一收集在华盛顿大学的CLIA实验室进行中心检测Ki67染色有标准的SOPCONFIRM抗Ki67兔单抗(克隆30-9)及试剂VentanaBenchmarkerXT平台Ki67评分有标准的SOP病理学家指导下利用VIRTUOSO软件进行图像分析特殊样本逐个数算

第五十七页，共180页。患者标准及特征MaCX,etal.SABCS2015S6-05.入组时间从4/23/2013到4/24/2015入组登记(N=50)可进行主要终点评估CCCAC1D15)(N=45)C1D15Ki67>10%(N=4)C1D15Ki67≤10%(N=41)戈舍瑞林E2失败(N=1)完成研究和手术(N=39)无法获得C1D15Ki(n=3)2例无法进行C1D15活检1例活检时组织不充分C1D15前退出(N=2)提前退出治疗(n=3)1例C1退出治疗1例C3后终止研究药物治疗1例C1由医师决定退出1例未手术患者情况及肿瘤特征(n=50)中位年龄(范围)57.5(34-79)岁绝经情况未绝经18(36%)已绝经32(64%)临床分期II/IIA20(40%)IIB16(32%)IIIA12(24%)IIIB/C2(4%)第五十八页，共180页。不良反应(所有原因)

发生率>10%或≥3级不良事件(N=50)Palbociclib减量情况无因AEs/毒性发生减量，无中性粒细胞减少性发热7(14%)患者需要减低一个剂量级别MaCX,etal.SABCS2015S6-05.不良事件(%)所有级别1级2级3级4级中性粒细胞减少56822224白细胞减少46242200乏力40261400潮热2824400口腔黏膜炎2220200恶心2222000肌痛2020000血小板减少1818000关节痛1818000头痛1412200失眠1410400腹泻1212000ALT升高82240AST升高64020高血压40220胆囊炎20020减量1级

(N)不良事件23级

LFTs43/4级中性粒细胞减少:G3(N=3);G4(n=1)12级皮疹第五十九页，共180页。临床疗效MaCX,etal.SABCS2015S6-05.根据WHO标准定义临床疗效*超声未提示进展临床疗效N%完成研究药物周期至少3个周期(n=41)CR1124PR2043SD615未确认的进展22未知14根据研究方案退出研究(n=5)>10%Ki67(n=4)戈舍瑞林失败(n=1)511总评价:N=46;总缓解：N=31(67%,90%CI:54-79%)C1退出知情同意(n=3);C1阶段医生判断退出研究

(n=1)病理分期NI7II22III9未知1总计39第六十页，共180页。主要终点：完全细胞周期阻滞

(CCCA:Ki67≤2.7%)C1D15比率研究目的：说明CCCA率在66%如果至少20/33患者C1D15活检标准下达到CCCA，则研究主要终点达到MaCX,etal.SABCS2015S6-05.研究人群C1D15CCCA,N(%,90%CIs)总数(n=45)39(87%,75-94%)PIK3CAWT(n=28)22(79%,62-90%)PIK3CAMut(n=15)15(100%,82-100%)PIK3CA不明确

(n=2)2(100%,NE)第六十一页，共180页。比较C1D1(只有A)及C1D15(A+P)

在细胞周期控制中的作用MaCX,etal.SABCS2015S6-05.10%0%20%40%60%80%C0D1C1D1C0D152.7%C1D15>2.7%C1D15>10%N=43阿那曲唑单药诱导CCCAN=11(26%)联合P后将非CCCA转化为CCCAN=26(60%)A+P后持续非CCCAN=6(14%)第六十二页，共180页。PIK3CA状态与Ki67反应MaCX,etal.SABCS2015S6-05.WTH1047L/RE545K或E542K或Q546KC420R肿瘤不充分50C0D1C1D1C0D15P=0.001P=0.00210202530PIK3CAMut.(N=15)15PIK3CAWT(N=28)50C0D1C1D1C0D15P=0.001P=0.0011020253015020%40%60%80%C0D1C1D1C0D15020%40%60%80%C0D1C1D1C0D15Ki67平均值Ki67平均值第六十三页，共180页。内生亚型与Ki67反应MaCX,etal.SABCS2015S6-05.100C0D1C1D1C0D15P<0.001P=0.00120304050100C0D1C1D1C0D15P=0.002P=0.00220304050LuminalA(N=18)LuminalB(N=11)020%40%60%80%C0D1C1D1C0D15020%40%60%80%C0D1C1D1C0D15Ki67平均值Ki67平均值Agileng4*44K含量测定平台与研究使用仅PAM50算法第六十四页，共180页。非Luminal型乳腺癌的Ki67反应MaCX,etal.SABCS2015S6-05.100%80%60%40%20%0%C0D1C1D1C1D15基底样HER2+RbE323fs第六十五页，共180页。Palbociclib洗脱后四周手术时Ki67的恢复MaCX,etal.SABCS2015S6-05.5010152025C0D1C1D1C0D15手术P<0.0001P=0.0157Palbociclib洗脱4周后手术(n=26)0252015105Ki67平均值C0D1C1D1C0D15手术P=0.0111P=0.2885术前即刻增加Palbo10-12天(n=8)Ki67平均值第六十六页，共180页。研究结论对比单独使用阿那曲唑，Palbociclib提高了细胞周期控制力无论PI3KCA突变状态或LuminalA或B的情况，Palbociclib均加强了细胞周期控制在2例非Luminal型乳腺癌及LuminalB亚型乳腺癌患者中联合用药效果不佳Palbociclib联合阿那曲唑耐受性良好结果支持ER+HER2-BC患者辅助治疗中联用的结果Palbociclib洗脱后平均4周手术时Ki67的反弹提示palbociclib适合维持治疗，类似内分泌治疗MaCX,etal.SABCS2015S6-05.第六十七页，共180页。P5-13-06

GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效

Concurrentgonadotropin-releasinghormone(GnRH)agonistadministrationwithchemotherapyimprovesneoadjuvantchemotherapyresponsesinyoungpremenopausalbreastcancerpatientsYoonTI,etal.presentedatSABCS2015P5-13-06.第六十八页，共180页。研究流程与基线特征YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.2010.12-2014.9AMCBCC数据库新辅助化疗；2.<40岁

化疗+GnRHaN=116单纯化疗N=216基线特征GnRHa+CT(N=116)CT

(N=216)P值诊断年龄(岁)32±3.8836±2.98<0.001临床T分期

(%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴结转移(%)无转移40.532.40.140转移59.567.6组织学分级(%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受体状态(%)阴性46.639.40.205阳性53.460.6Her2/neu状态(%)无过表达73.371.30.283过表达18.124.1未知8.64.6化疗方案(%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.1第六十九页，共180页。激素受体阳性肿瘤临床疗效和PEPI评分PEPI=术前内分泌预后指数YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%临床疗效0.178CR+PR4674.28766.4SD+PD1625.84433.6PEPI评分3.053.540.154第七十页，共180页。病理学缓解YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.OR(95%CI)总计

HR+HR-2.95(1.37-6.34)1.60(0.33-7.72))3.50(1.37-8.95)0.20.51.02.05.010.0GnRHa组相比于化疗组有更好的pCR率（OR=2.98,95%CI,1.37–6.34）第七十一页，共180页。Ki67增殖指数YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.有GnRHa有GnRHa有GnRHa无GnRHa无GnRHa无GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67变化全组HR+HR-新辅助化疗同步GnRHa能够改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的pCR率和Ki67改变率，且在HR-人群更显著。第七十二页，共180页。P5-15-06

高危绝经期前乳腺癌患者术后采用卵巢抑制治疗后的10年随访研究

10-yearfollow-upofadjuvantovariansuppressioninhighriskpremenopausalbreastcancerRecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.第七十三页，共180页。研究方法治疗GnRHa根据每位患者生物学特性选择化疗化疗同步CMF方案化疗ER+肿瘤患者采用AI治疗RecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.基线No.(%)总数200100中位年龄(范围)，岁43(26-45)激素受体状态：ER+/ER-142/5871/29肿瘤组织学：渗透浸润型17386小叶浸润型158未分化型126分级：G1-2/G3132/6866/34临床分期：IIA/IIB/IIIA/IIB/IIIC124/26/22/8/2062/13/11/4/10淋巴结：1/2-3/4-9/>10114/44/22/2057/22/11/10主要手术类型乳房切除术5226保乳手术14874第七十四页，共180页。VEGF&T-Regs的变化RecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.0100200300400500600VEGF基线1年5年6年0GnRHa前GnRHa后20406080100T-RegsV.E.G.FT-Regs第七十五页，共180页。PFS&OSRecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.02040608010012014016018020022000.20.40.60.81.0PFS事件：31:15.5%删失：169:84.5%18年PFS：63.9%中位随访104个月月02040608010012014016018020022000.20.40.60.81.0OS事件：17:8.5%删失：183:91.5%15年PFS：73.1%中位随访104个月月PFSOS第七十六页，共180页。安全性RecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.3/4级毒性GnRHa(n=200)蒽环-紫杉类CMF+XRT(n=200)HD-CT(n=68)n(%)n(%)n(%)数字，(%)血液系统白血球减少032322(100)血小板减少09022(100)贫血0904(18)胃肠道恶心呕吐019136(27)腹泻01133(14)黏膜炎01180感染0203(13)神经毒性01500脱发0100022(100)骨量减少xx潮热90000第七十七页，共180页。结论GnRHa联合化疗是有效的且可耐受的。有利于患者的长期生存获益（DFS和OS）。本研究中有5例患者能够足月妊娠。ER-患者进展较快，5年以上未见新的进展患者，ER+患者在随访13年后仍然出现进展。RecchiaF,etal.SABCS2015P5-15-06.第七十八页，共180页。P5-12-08

观察辅助化疗结束后接受他莫昔芬治疗的绝经前患者的FSH，血清雌激素水平和月经状况的改变过程：ASTRRA的一项研究报告

TimecourseofchangesinserumFSH,serumestradiol,andmenstruationinpremenopausalpatientswithbreastcancertakingtamoxifenaftercompletingchemotherapy:AreportfromtheASTRRAstudyKimHJ,etal.presentedatSABCS2015P5-12-08.第七十九页，共180页。ASTRARA研究和本研究的研究流程图KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.ASTRRA研究入组N=1486随访N=114随机他莫昔芬N=655他莫昔芬+诺雷得N=634永久闭经他莫昔芬N=63队列1N=264完成化疗最多24个月后可获得血清FSH、月经史队列2N=116来自亚洲医学中心的数据第八十页，共180页。辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况

(百分比以及累积率)KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.OFR=卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复累积发生率卵巢功能恢复血清FSH浓度血清E2浓度月经期第八十一页，共180页。辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况

(百分比以及累积率)KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.血清FSH浓度血清E2浓度月经期06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)≤35岁36-40岁≥41岁≤35岁36-40岁≥41岁≤35岁36-40岁≥41岁第八十二页，共180页。辅助化疗结束后24月内患者月经次数的累积率

患者根据化疗结束后6月时的血清FSH和E2浓度进行分组FSH(mIU/ml);E2(pg/ml)KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.FSH<30E2>20(G1)FSH>30E2<20(G4)FSH<30E2≤20(G2)FSH≥30E2>20(G3)Logrankp<0.001061218240.00.20.40.60.81.0累积月经发生率化疗后时间(月)第八十三页，共180页。当采用FSH、E2及月经周期作为反映卵巢功能贮备指标时，与绝经状态的不一致率血清FSH，血清E2和月经次数为卵巢功能恢复的不同指标KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.6个月12个月18个月24个月01020304050%FSHE2月经次数绝经后状态/月经前状态*100第八十四页，共180页。结论辅助化疗结束后通过2年内FSH、E2、月经出血判断绝经前状态确认是否需要使用卵巢功能抑制。KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.第八十五页，共180页。P5-12-11

一项关于激素受体阳性的绝经期前乳腺癌患者

卵巢功能抑制治疗疗程的回顾性研究

Durationofovarianfunctionsuppressionforpremenopausalwomenwithhormonereceptor-positivebreastcancer:RetrospectivestudyOzakiY,etal.presentedatSABCS2015P5-12-11.第八十六页，共180页。研究设计OzakiY,etal.SABCS2015P5-12-11.绝经前激素受体阳性乳腺癌接受过辅助TAM和OFS治疗N=215OFS≤3年配对患者N=55OFS>3年配对患者N=55OFS>3年N=59OFS≤3年N=156采用倾向配对评分第八十七页，共180页。倾向评分配对患者的基线特征OzakiY,etal.SABCS2015P5-12-11.OFS≤3年N=55(%)OFS>3年N=55(%)年龄≤4023(42)25(45)>40