遗传的细胞分子基础研究生A

02遗传的细胞分子基础070911研究生A当前1页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院2第一节遗传的细胞基础一、染色质与染色体

常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。

异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。当前2页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院3异染色质的分类

结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。异染色质可分为结构异染色质和兼性（功能）异染色质2类。当前3页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院4异染色质的分类

兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。异染色质可分为结构异染色质和兼性（功能）异染色质2类。当前4页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院5二、染色体LongmoleculeofDNA46humanchromosomes23pairInherit23fromeachparent

染色体（chromosome）

是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。当前5页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院6当前6页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院7CorehistonesH2A,H2B,H3,andH4innucleosome,H1withspacerDNA.30nmsolenoidfiberistheformfoundininterphase.Duringmitosis,chromatincondensesinto300nmfiber,whichiscoiledintomitoticchromsomome,700nm(700X10-9m)indiameter.ChromosomeStructureChromatinPacking当前7页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院8DNANucleosomestructure染色质由无数个重复的核小体（nucleosome）亚单位构成的。核小体是4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4各2个分子）组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成的。组蛋白H1位于相邻的两个核小体的连接区DNA表面。当前8页，总共89页。当前9页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院10

X染色质(X-chromatin)1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(X染色质或Barr小体)。第一节遗传的细胞基础三、性染色质(sexchromatin)当前10页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院11Lyon假说(1961)－X染色体失活假说1.雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。2.失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。3.X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。第一节遗传的细胞基础当前11页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院12由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿(dosagecompensation)。剂量补偿Lyon假说(1961)－X染色体失活假说第一节遗传的细胞基础当前12页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院13

Y染色质(Y-chromatin)

正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个强荧光小体，称为Y染色质。第一节遗传的细胞基础三、染色质与染色体当前13页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院14四、人类性别决定的染色体机制Y染色体决定睾丸的形成，Y染色体短臂上有一个决定男性的基因——睾丸决定因子(testisdeterminingfactor,TDF)。SRY(sex-determiningregionofY)第一节遗传的细胞基础

性染色体学说：性染色体(X和Y)在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。Xq上的SRVX基因可抑制SRY，5q、9q上的转录因子SRA可激活SRY。当前14页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院15五、配子发生和减数分裂精子的发生增殖期生长期成熟期变形期卵子的发生增殖期成熟期生长期第一节遗传的细胞基础当前15页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院16间期核仁染色质中心粒前期中期后期末期赤道板收缩环动物细胞的有丝分裂1.有丝分裂过程当前16页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院172.减数分裂I间期细线期偶线期1.同源染色体配对—联会2.二价体形成粗线期1.二价体四分体2.非姐妹染色单体之间出现交叉。双线期1.联会复合体消失2.同源染色体某些部分分离终变期前期I偶线期粗线期双线期当前17页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院18中期I后期I1.同源染色体分离（四分体二分体）2.非同源染色体随机组合末期I间期当前18页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院19同源染色体：大小形态相同、结构相似、一条来自父亲一条来自母亲，上面载有等位基因。一对染色体——同源染色体。姐妹染色单体1和2的染色质姐妹染色单体3和4的染色质联会复合体侧生组分中央组分重组节同源染色体I的2条姐妹染色单体同源染色体II的2条姐妹染色单体同源染色体I的着丝点同源染色体II的着丝点四分体当前19页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院203.减数分裂II前期II后期II1.姐妹染色单体分离（二分体单分体）2.非姐妹染色单体随机组合(可见互换结果)末期II中期II当前20页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院211.维持各个物种的稳定性减数分裂

精子(n)卵子(n)合子(2n)生物体受精减数分裂的生物学意义2.自由组合和交换形成生物个体的多样性体细胞(2n)自由组合:223;同源染色体间的交换当前21页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院22第二节遗传的分子基础一、DNA的化学组成和分子结构核苷酸（一）DNA的化学组成当前22页，总共89页。糖苷键核苷酯键单核苷酸3’5’磷酸二酯键5´3´当前23页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院24基因组中含有大量重复顺序和基因家族。（二）真核细胞基因组序列的多样性高度重复序列中度重复序列多基因家族拟基因单一序列(uniquesequence)，在一个基因组中只出现一次或是很少几次。占基因组的60－80％，人类为60－65％。重复序列(repetitivesequence)，这种DNA序列在基因组中有多数拷贝，有几十、几百,甚至几十万份。占人类基因组30％以上。当前24页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院25高度重复序列高度重复序列：由很短的碱基序列重复而成，长度2～200bp，重复次数106~108。1.卫星DNA(satelliteDNA)当前25页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院26G

T

CC

T

G

A

CC

G

T

G

T

C

A

GG

A

TC

A

G

G

A

C

T

GG

C

A

C

A

G

T

CC

T

AG

T

CC

T

G

A

C

G

T

C

A

GG

A

TC

A

G

G

A

C

T

GC

A

G

T

CC

T

APalindromeHighlyRepetitiveSequence当前26页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院27高度重复序列2.小卫星DNA(minisatelliteDNA)

，6-25bp3.反向重复序列(invertedrepeatsequence)微卫星DNA(microsatelliteDNA)orSTR，2-6bp1.卫星DNA(satelliteDNA)，2－10bp回文序列(palindrome)高度重复序列：由很短的碱基序列重复而成，长度2～200bp，重复次数106~108。占人类基因组的20％长度。高度重复序列参与复制调节、基因表达调控和染色体配对等。当前27页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院28variationatminisatelliteDNAloci当前28页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院29当前29页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院301.短分散元件(shortinterspersingelement，SINE)，300－500bp（约1000bp的单拷贝序列间隔排列），105，如Alu家族、Hinf家族等。2.长分散元件(longinterspersingelement，LINE)，3500－5000bp（约13000bp的单拷贝序列间隔排列。中度重复序列中度重复序列：由长度300bp～7000bp的序列重复而成，重复次数102~105。占人类基因组的12％。当前30页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院31当前31页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院32（三）多基因家族与假基因真核生物基因组内功能相关的基因构成各种基因家族，它们可串联在一起，亦可相距很远，但即使串联在一起的成簇的基因也是分别转录的。

多基因家族(multigenefamily)：由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序,成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇(genecluster)。它们同时发挥作用,合成某些蛋白质。一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。当前32页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院33当前33页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院34假基因假基因(pseudogene)：也称拟基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。当前34页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院35真核生物基因组中也存在一些可移动的遗传因子(mobilegeneticelements)，这些DNA片段并无明显生物学功能，似乎为自己的目的而组织，故有自私DNA(selfishDNA)之称，其移动多被RNA介导，如在哺乳动物及人类基因组中发现的逆转座子，也有被DNA介导的，如在果蝇中发现的DNA转座子。当前35页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院36人类基因组

当前36页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院37第二节遗传的分子基础二、真核生物基因的分子结构基因（gene）是决定一定功能产物的DNA序列。这种功能产物主要是蛋白质和RNA。一个基因的结构除了编码特定功能产物的DNA序列外，还包括对这个特定产物表达所需的邻接DNA序列。当前37页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院38真核基因的分子结构特征当前38页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院39RegulatorSequenceCAATboxGCboxAATAAAEnhancerTATAboxExonIntronMoleculeStructureofEukaryoticGene终止子(terminator)：位于基因的末端，由一段回文序列（反向重复序列）和特定序列5′－AATAAA－3′组成。回文序列为转录终止信号，AATAAA是多聚腺苷酸（polyA）附加信号。当前39页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院40四、遗传密码与蛋白质的结构与功能逆转录DNARNA蛋白质复制转录翻译复制基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。第二节遗传的分子基础三、DNA的复制当前40页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院41五、RNA编辑及意义RNA编辑(RNAediting)：导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸顺序不同于其DNA模板相应顺序的过程。(1)尿嘧啶核苷酸的加入或删除。(2)C→U、A→G或G→A的RNA碱基转换。(3)C→G、G→C或U→A的RNA碱基颠换。第二节遗传的分子基础当前41页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院42六、遗传印记遗传印记(geneticimprinting)：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomicimprinting)。父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。第二节遗传的分子基础母系印记：母源基因失活，父源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达当前42页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院43Prader-Willi综合征(PWS)&Angleman综合征(AS)PWS和AS的发生都涉及15q13的基因异常母系印记使位于15q13的某些基因失活，导致PWS的发生父系印记使位于15q13的某些基因失活，导致AS的发生当前43页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院44Infantsareweak:suckingreflexispoorandfeedingisdifficult

Byage5-6,thechildrenbecomecompulsiveeatersDuetoheterozygosityfordeletionofpartofthelongarmofchromosome15当前44页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院45Prader-WillichildrenbecomeextremelyobeseMentalretardationShortstaturePoorsexualdevelopmentinmalesBehavioralproblems来自父亲del(15)(q11—q13)当前45页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院46来自母亲del(15)(q11—q13)当前46页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院47当前47页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院48单亲二体（uniparentaldisomy）单亲二体是指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或者是一个个体的两条同源染色体都来自一个亲体。一些染色体区域的单亲二体可能导致胚胎死亡或是生长发育缺陷。雄核二倍体或雌核二倍体的胚胎在胚胎早期都能正常发育，但是，它们的表型的明显差异，最终都将流产死亡。当前48页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院49当前49页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院50第三节真核生物基因表达的调控

1.Transcription

2.RNAprocessing

4.Translation5.Post-translation3.RNAstability5levelsofregulation:当前50页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院51一、转录前调控（一）染色体结构对转录的影响组蛋白（Histones）DNA酶Ⅰ高敏感区当前51页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院52一、转录前调控（二）DNA的修饰甲基化（DNAmethylation

）当前52页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院53核心组蛋白乙酰化当前53页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院54二、顺式作用元件和反式作用因子及其相互作用（一）顺式作用元件(cis-actingelement)

启动子；增强子（enhancer）（二）反式作用因子(trans-actingfactor)反式作用因子也称转录因子(transcriptionfactor,TF),是一类细胞核内蛋白质因子,通过与顺式作用元件和RNA聚合酶的相互作用来调节转录的活性。1.主要的反式作用因子基础转录因子：TFⅠ有4种，TFⅡ6种，TFⅢ3种。特异转录因子当前54页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院555’3’3’5’TemplatestrandNon-TemplatestrandTATAboxUpstreamDownstreamPromotergeneEnhancer3’5’geneEnhancerTranscriptioninitiationcomplexWithenhanceralsoboundactivatorBendshere当前55页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院56

螺旋-转角-螺旋模体(Helix-turn-Helix，HTHmotif）锌指模体（zincfingersmotif）亮氨酸拉链（leucinezipper

）模体螺旋-环-螺旋（Helix-loop-Helix，HLH）模体2.反式作用因子与DNA结合的模体一个完整的反式作用因子一般含有2个结构域，DNA结合结构域和转录活化结构域。目前已知的DNA结合的结构域有4种模体（motif）。当前56页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院57Helx-turn-HelixHTH能识别DNA大沟的特异碱基序列并与其结合。当前57页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院58C2H2zincfingers（锌指）锌指的每个指“尖”部分可进入DNA双螺旋的大沟，与RNA聚合酶和其他的转录因子相互作用。当前58页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院59C2H2ZINCFINGERSCysCysHisHisZn2+++CysCysHisHisZn2+++CysCysHisHisZn2+++Positveloop12aaC2H2CLASSeg.TFIIA,Sp1当前59页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院60C4ZINCFINGERSCysCysCysCysZn2+++C4CLASSeg.GlucocorticoidReceptor,GAL4当前60页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院61亮氨酸拉链（LeucineZipper,bZIP）DimerizationDomainLeucine(orIle,Val)ever7thaa++++

++++Hydrophobiclinearside-chainsDNAbindingdomainAmphipathicahelixOf35aaFoundinMyc,Fos,Jun,GCN4,C/EBP当前61页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院62LeucineZipper当前62页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院63螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix）以二聚体的形式作用于顺式作用元件。当前63页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院64三、翻译水平的调控（一）mRNA稳定性对翻译的影响1.5’帽子m7GppN结构的调控作用2.3’Poly（A）尾结构的调控作用3.mRNA去稳定元件的调控作用4.RNA干涉（RNAinterference,RNAi）

RNAi是一种外源性双链RNA(double-strandedRNA,dsRNA)干涉细胞内源性基因表达的机制。封闭作用，导致转录后基因沉默。外源的dsRNA在细胞内被特异性的酶降解成25b的小片段RNA(smallinterferenceRNA,siRNA);siRNA参与mRNA的特异性识别。当前64页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院65当前65页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院66三、翻译水平的调控（二）mRNA非翻译区的二级结构对翻译的影响（三）翻译起始因子的可逆磷酸化对翻译的影响非翻译区的碱基配对序列，可形成茎环状二级结构，这类结构会阻止核糖体40S小亚基的迁移，并影响翻译起始。许多蛋白质因子的磷酸化作用对蛋白质生物合成的激活和抑制作用密切相关。当前66页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院67第五节基因表达调控异常与疾病一、转录因子突变与疾病许多先天性发育异常都与转录因子的突变有关。如转录因子TBX5基因突变可引起HOH-Dream综合征，表现为拇指异常、房间隔缺损、室间隔缺损和复合畸形。二、基因修饰改变与疾病当前67页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院68人肝癌细胞中C-MYC处于低甲基化状态。肿瘤的恶性程度和转移能力与其低甲基化程度大致平行，即甲基化程度越低，恶性程度和转移能力越高。当前68页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院69第四节基因突变基因突变(genemutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。点突变(pointmutation)：基因中一个或一对碱基改变时。突变基因(mutantgene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。自发突变(spontaneousmutation);诱发突变（inducedm.）;诱变剂（mutagen）

一、基因突变概述当前69页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院70二、基因突变类型转换(transition)：指嘌呤(嘧啶)取代嘌呤(嘧啶)颠换(tranversion):指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。(1)同义突变(samesensemutation)(2)错义突变(missensemutation)(3)无义突变(nonsensemutation)(4)终止密码突变(terminationcodonmutation)

1.碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。当前70页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院71单个碱基替换引起HbS(镰状细胞贫血)β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTG当前71页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院722.移码突变

酪丝脯苏谷色谷UAC

AGUCCUACA

GAAUGGGAGUAC

AAG

UCCUACAGA

AUGGGA

G

酪精丝酪精亮甘UAC

GUCCUA

CAG

AAUGGG

AG

酪缬亮谷酰天酰甘A(1)缺失(deletion)(2)插入(insertion)(3)倒位(inversion)当前72页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院733.融合基因(fusiongene)HbLepore

非α链由δ、β链连接而成（不等交换）。δβδβ

εGγAγψ1δβ5’

3’当前73页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院74δβδβδβδβLepore反LeporeHbLepore

非α链，由δ、β链连接而成。当前74页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院75Cis-AB血型遗传:AB×O＝ABOCis-AB空白Cis-AB空白O型AB型O型当前75页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院76

4.动态突变(dynamicmutation)脆性X综合征

(CGG)nn=6~46；正常人群n=60~200；无临床症状的携带者n=200~230；有临床症状的患者Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)当前76页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院77当前77页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院78当前78页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院791.遗传密码改变错义、无义、同义、移码等。2.蛋白质肽链中的片段缺失无义或移码突变。3.mRNA剪接错误突变发生在内含子的剪接位点。剪接位点消失或产生新剪接位点。4.影响RNA修饰如多聚A附加信号突变。5.影响基因表达如顺式作用元件发生突变，可影响反式作用因子与其结合，影响基因表达。转录水平降低可致蛋白质合成减少。三、基因突变与蛋白质活性改变的关系当前79页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院801.基因突变的结果（1）中性突变(neutralmutation)（2）造成个体化学组分的遗传学差异（3）有益突变（4）有害突变——

遗传病（5）致死突变(lethalmutation)四、基因突变与疾病的关系当前80页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院812.基因突变与疾病的发生（1）结构基因突变导致蛋白质功能降低或丧失如大多数分子病和先天性代谢病，Hb病等。（2）结构基因突变导致蛋白质活性异常升高，如RAS癌基因突变使GTP酶活性降低。（3）基因表达过高导致蛋白质过量而功能异常，如痛风，C-MYC基因扩增产生过量蛋白。（4）突变导致蛋白质产生过少而不能形成正常功能β地贫。转录↓、剪接、翻译、修饰。四、基因突变与疾病的关系当前81页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院82LONG-TERMCONSEQUENCESAgeingCancerDiseaseDNAREPAIRMECHANISMSSHORT-TERMCONSEQUENCESABNORMALGROWTH&METABOLISMPHYSIOLOGICALDYSFUNCTIONCELLDEATHDecreasedcellularproliferationDefectivesignallingpathwaysImpairedprotein/geneexpressionGenomicinstabilityDNADAMAGE第五节DNA损伤诱发DNA损伤的因素包括环境和内源两类。环境因素包括物理、化学和生物三类。当前82页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院83TypesofDNADamageSummarisedGACTdsDNABreakMismatchThymidinedimerAPsite(Apurinic/Apyrimidinicsites)CovalentlinkingssBreakC-Udeamination当前83页，总共89页。杨保胜新乡医学院基础医学院841.光复活修复

2.嘌呤的直接插入3.O6-甲基鸟嘌呤-DNA的甲基转移（一）回复修复第六节DNA损伤的修复一、DNA修复机制4.单链断裂重接当前84页