血液系统教学课件：白细胞（髓系）

白细胞（髓系）粒细胞granulocyte,GRAN淋巴细胞lymphocyte,L单核细胞monocyte,M白细胞whitebloodcell,WBCleukocyte,LEU中性粒细胞neutrophil,N嗜碱性粒细胞basophil,B嗜酸性粒细胞eosinophil,E白细胞分类Hematopoiesis髓系白细胞的生成、组成和分布髓系白细胞组成：粒细胞、单核巨噬细胞粒细胞分布于：骨髓、血液、组织粒系前体细胞经过5次分裂，进入最后3个增殖阶段，原始粒、早幼粒、中幼粒中幼粒以后阶段失去有丝分裂能力，进入骨髓储存池，然后释放入血液循环，循环数小时后进入组织。5中性粒细胞生成6血液中中性粒细胞的稳态主要由以下因素共同维持：1)骨髓中性粒细胞的生成（1.6×109/L/kg/d）2)中性粒细胞在边缘池和循环池分布3)中性粒细胞从血液进入组织的速率(约6h)。中性粒细胞在骨髓中生成受3种重要的细胞因子调节：1)白介素-3（IL-III）2)粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）3)粒细胞集落刺激因子（G-CSF）中性粒细胞半衰期中幼粒细胞进入血液时间6-7d或8-14d，感染时缩短至48h中性粒细胞从血液进入组织的清除半衰期6.7h（4-10h）7SchemeofmaturationofneutrophilprecursorcellsproliferatingcompartmentmaturationandstoragecompartmentWilliamsHematology

8thEditionDiagrammaticrepresentationofthestagesofmaturationofmarrowgranulocytesWilliamsHematology

8thEdition0.5%5%12%23%30%原始粒细胞早幼粒细胞早期中幼粒细胞晚期中幼粒细胞后期中幼粒细胞杆状核粒细胞10原始粒细胞myeloblast早幼粒细胞promyelocyte11中性晚幼粒细胞neutrophilicmetamyelocyte中性中幼粒细胞neutrophilicmyelocyte杆状核粒细胞和分叶核粒细胞bandneutrophil

andsegmentedneutrophil嗜酸性早幼粒细胞嗜碱性早幼粒细胞14图15嗜酸性中幼粒细胞和嗜酸性晚幼粒细胞嗜碱性中幼粒细胞和嗜碱性晚幼粒细胞15嗜酸性杆状核粒细胞和嗜酸性分叶核粒细胞嗜碱性杆状核粒细胞和嗜碱性分叶核粒细胞16正常血象17正常骨髓象骨髓中性粒细胞动力学白细胞的功能中性粒细胞的功能吞噬病原微生物、组织碎片及其它异物

1.趋化性和运动性（1）趋化性：白细胞具有趋向某些化学物质游走的特性

趋化因子：能引起白细胞趋化作用的物质包括细菌、细菌毒素、人体细胞毒素及抗原抗体复合物等

（2）吞噬表面吞噬吞噬体（phagosome）

调理吞噬

JanHerter,andAlexanderZarbockJImmunol2013;190:4451-4457（3）粘附分子WilliamsHematology

8thEdition2.颗粒3.非氧杀菌和氧化杀菌（1）非氧杀菌

脱颗粒，水解酶释放（2）氧化杀菌

活性氧物质(reactiveoxygensubstances,ROS)

O2-

H2O2OCL-OH

呼吸爆发作用嗜酸性粒细胞的功能

1.黏附和趋化2.颗粒蛋白

3.杀伤细菌和寄生虫4.限制I型超敏反应

抗原抗体复合物单核巨噬细胞单核巨噬细胞需要细胞因子IL-4、GM-CSF、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）调节在有细胞外基质和血管内皮细胞存在时，单核细胞沿两条独立的途径分化：1）单核细胞穿过基底层的内皮细胞，进入体腔方向并分化成树突状细胞2）停留在基底层基质中的单核细胞分化成巨噬细胞2728原始单核细胞monoblast幼稚单核细胞promonocyte29成熟单核细胞

monocytes单核细胞的功能机动性和趋向性吞噬功能诱导及免疫调节反应抗肿瘤活性吞噬细胞的分泌功能对白细胞生成的调节白细胞和或中性粒细胞减少定义正常人外周血白细胞总数为4.0-10.0×109/L当成人外周血白细胞<4.0×109/L，称为白细胞减少（leukopenia）当成人外周血中性粒细胞<2.0×109/L，称为中性粒细胞减少（neutronpenia）或粒细胞减少（granulocytopenia）当成人外周血中性粒细胞<0.5×109/L，称为中性粒细胞缺乏（agranulocytosis）31白细胞减少的原因和病理生理机制-1中性粒细胞生成缺陷生成减少：细胞毒药物、苯等化学毒物和辐射；偶尔引起粒细胞减少的药物（非甾体类解热止痛剂、镇静剂、抗甲亢药物、磺胺药等）；免疫介导（各种自身免疫病和偶尔引起粒细胞减少的药物）；感染（细菌、病毒、立克次体、原虫感染）；骨髓浸润（白血病、骨髓瘤、转移瘤侵润骨髓）；某些先天性、遗传性粒细胞减少症；成熟障碍：维生素B12和/或叶酸缺乏、骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、某些先天性、遗传性粒细胞减少症32白细胞减少的原因和病理生理机制-2中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多免疫性因素：中性粒细胞被抗体或抗原抗体复合物包裹在血液或脾脏等组织中破坏，见于

各种自身免疫病、自身免疫性粒细胞减少、同种免疫抗体、某些感染（如慢性乙肝）非免疫性因素：严重细菌感染或败血症脾功能亢进33白细胞减少的原因和病理生理机制-3中性粒细胞分布异常：粒细胞转移至边缘池，导致附着于该池的粒细胞增多，循环池的粒细胞相对减少，但粒细胞总数不减少，称为假性粒细胞减少，见于先天性或体质性假性粒细胞减少粒细胞滞留于肺血管内，如血液透析开始后2-15min，粒细胞暂时性减少，滞留于脾脏，如脾功能亢进34白细胞减少的病因-1非造血系统疾病：感染：细菌（如伤寒、副伤寒）、病毒（流感、出疹性病毒感染、病毒性肝炎）、立克次体（斑疹伤寒）、原虫感染（疟疾、弓形虫病）、支原体（支原体肺炎）、重症感染（败血症、粟粒性结核）物理因素、化学物质及药物：电离辐射、苯、细胞毒药物（环磷酰胺）抗甲状腺药（他巴唑、硫氧嘧啶）、抗风湿药（吲哚美辛）、解热镇痛药（氨基比林）、磺胺类、抗惊厥药（苯妥英钠、丙戊酸）、抗精神病药（氯丙嗪、硫利达嗪）、抗心律失常药（普萘洛尔、奎尼丁、普鲁卡因胺）、抗糖尿病药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）、抗组胺药（曲吡那敏）、抗生素类、抗结核药（异烟肼）等35白细胞减少的病因-2肿瘤：肿瘤骨髓转移、肿瘤晚期恶病质风湿性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎、Felty综合征（又称为关节炎-粒细胞减少-脾大综合征、类风湿性关节炎-脾大综合征）遗传学疾病：家族性良性中性粒细胞减少症其他：脾功能亢进、营养不良、铅中毒、铜缺乏、血液透析36白细胞减少的病因-3造血系统疾病：恶性血液病急性白血病、部分慢性白血病骨髓增生异常综合征（MDS）恶性血液病细胞毒药物化疗（阿糖胞苷、环磷酰胺、柔红霉素）噬血细胞综合征(噬血细胞性淋巴组织细胞增生症Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）良性血液病再生障碍性贫血（AA）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）37粒细胞缺乏临床表现-1粒细胞减少的临床表现因粒细胞减少的程度和原发病而不同按粒细胞减少程度分为：轻度（1.0-1.95×109/L）中度（0.5-0.95×109/L）重度（<0.5×109/L）一般轻度减少很少感染中度和重度减少易感染，尤其是重度38粒细胞缺乏临床表现-2粒细胞<0.8×109/L，易感染粒细胞<0.5×109/L，如持续5-7d以上，必定会感染感染尚未发生时，患者可出现疲乏、无力、头晕、食欲减退感染发生时，会出现畏寒、寒战、高热粒缺常见感染部位：口腔、舌和咽部，可见坏死性溃疡；以肺、尿路、肝胆、和面部或肛周皮肤发生炎症或脓肿粒细胞严重缺乏时（<0.1×109/L），进入炎症部位的粒细胞也减少，不容易局部脓肿，常找不到感染灶，肺部感染时常无脓痰39白细胞和或中性粒细胞增多定义正常人外周血白细胞总数为4.0-10.0×109/L当白细胞>10.0×109/L，即为白细胞增多外周血白细胞包含有粒细胞、单核细胞和淋巴细胞粒细胞包括嗜中性、嗜酸性和嗜碱性粒细胞临床上以中性粒细胞增多最常见，其次为嗜酸性粒细胞增多40白细胞增多的原因和病理生理机制-1粒细胞分布异常：循环池与边缘池粒细胞比约为44.3:55.7，当边缘粒细胞动员到血液循环中，中性粒细胞数可成倍增加，称为假性中性粒细胞增多症（pseudoneutrophilia），暂时的，不超过2倍，见于：剧痛、运动、癫痫、心动过速或情绪激动血管中粒细胞进入组织或器官的速度降低：有些药物或化学物质可阻止粒细胞从血循环进入组织，使血中中性粒细胞增多，见于：：皮质激素、乙醇、吲哚美辛等41白细胞增多的原因和病理生理机制-2骨髓生成粒细胞及释放入血流的速度增快：骨髓中粒细胞贮存部分约为血中循环粒细胞的10-15倍，其成熟与释放加快可使粒细胞数明显增高，见于：骨髓窦壁完整性遭破坏，幼稚细胞可释放入血；感染、炎症、细菌内毒素可促使单核-巨噬细胞系统产生G-CSF、GM-CSF、IL-6、TNF-α和TGF-β42粒细胞增多的病因-1非造血系统疾病感染：多种局部或全身急、慢性感染，增多程度与感染程度成比例，有化脓现象，增多更明显，甚者引起类白血病反应，此时白细胞总数可达50×109/L以上细菌感染（尤其是球菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌）、病毒感染（狂犬病、脊髓灰质炎）物理和情绪刺激：冷、热、运动、剧痛、抽搐、创伤、妊娠、电休克、缺氧；忧虑、愤怒、惊吓、过度兴奋43粒细胞增多的病因-2炎症及组织坏死：风湿病（风湿热、类风湿关节炎、皮肌炎、血管炎）、肾炎、胰腺炎、结肠炎；心肌梗死、肺梗死血栓栓塞性疾病肿瘤：胃、肺、肝、胰腺、乳腺、子宫、肾癌，常可出现类白血病反应，并可作为副肿瘤综合征，尤其发生广泛转移时代谢和内分泌紊乱：甲亢危象、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症、肝昏迷、急性痛风、子痫、肾上腺皮质功能亢进中毒和变态过敏反应：铅、汞、砷、锂、肾上腺素、肾上腺皮质激素、洋地黄类、5-羟色胺、组胺；一氧化碳中毒、抗原抗体复合物、补体激活44粒细胞增多的病因-3急性失血及溶血：急性失血后2h即可见白细胞增多，胸、腹腔、关节腔、蛛网膜下腔及颅内出血时更显著；宫外孕破裂、肝、脾破裂；大量急性溶血其他：手术后12-36h粒细胞增多，程度与手术范围、失血多少及组织损伤程度成比例；脾切除后；输血反应45粒细胞增多的病因-4造血系统疾病骨髓增殖性肿瘤：慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)巨幼贫贫血恢复中粒缺恢复中46髓系肿瘤病种白血病

急性白血病

慢性白血病骨髓增生异常综合征骨髓增殖性肿瘤原发性血小板增多症

真性红细胞增多症

特发性骨髓纤维化47

白血病Leukemia

定义：骨髓中原始与早期幼稚血细胞

急剧增生的恶性克隆性疾病，出现于骨髓(bonemarrow)和许多其他器官和组织，产生感染（infection）、贫血（anemia）、出血（bleeding）和浸润（infiltration）等临床表现。48JohnHughesBennett(1812-1875)TheidentificationofleukaemiaThemicroscopicappearanceofbloodasseenbyJ.H.Bennett,Edinburgh.BritishJournalofHaematology,2001,112,282-292EdinburghRoyalInfirmaryinthemid-nineteenthcentury

TeachingmicroscopebyNachetaetFils(Paris)usedbyDrHughesBennett.流行病学

epidemiology急性白血病年发病率(incidence)3~4/10万人口急性白血病占2/3，慢性白血病占1/3急性白血病以急性髓细胞白血病为主慢性白血病以慢性粒细胞白血病为主51病因和发病机制

etiologyandpathogenesis多能造血干细胞

定向造血干细胞pluripotent/specializedhematopoieticstemcell

各系原始细胞定向造血祖细胞

blastcellspecializedhematopoieticprogenitorcell

52HematopoieticstemcellMatureBloodCellsCellDifferentiationLeukemia病因和发病机制病毒

Oncogenicviruses化学物质Chemicals电离辐射

Ionizing

Radiation遗传因素Geneticsandcongenitalfactors54白血病的发生白血病的致病因素是多方面的先天性遗传易感性(geneticaffectivity)后天外界环境因素（病毒、化学、放射）致染色体畸变(chromosomaldeformity)宿主免疫功能缺陷，未能及时杀灭瘤细胞55急性白血病FAB分类

classification急性非淋巴细胞白血病

（acutenonlymphocyticleukemia,ANLL）或急性髓细胞性白血病（acutemyelogenousleukemia,AML）急性淋巴细胞白血病

（acutelymphocyticleukemia,ALL)56急性髓细胞白血病分类M0

急性未分化型白血病

(Acuteundifferentiatedleukemia)M1

急性粒细胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（微分化型minimaldifferentiation）M2急性粒细胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（部分分化型partialdifferentiation）M3

急性早幼粒细胞白血病(Acutepromyelocyticleukemia,APL)58

M4

急性粒-单细胞性白血病

M4EO急性粒-单细胞性白血病伴嗜酸粒细胞增多(Acutemyelomonocyticleukemiawitheosinophilosis)M5急性单核细胞性白血病(Acutemonocyticleukemia)M6

红白血病(Acuteerythroleukemia)M7急性巨核细胞性白血病(Acutemegakaryocyticleukemia)59急性髓细胞白血病分类ANLL-M1ANLL-M160ANLL-M2a61ANLL-M2b62ANLL-M3a63ANLL-M3bANLL-M3b64ANLL-M4ANLL-M465ANLL-M4EOANLL-M4EO66ANLL-M5aANLL-M5a67ANLL-M5bANLL-M5b68ANLL-M6ANLL-M669AML-M670AML-M771ANLL-M7ANLL-M772/.../wcd/myeloid1.cfm

M2t(8;21)AML1-ETOM1t(9;22)M5t(9;11)M3t(15;17)PML-RARα“Acutemyelogenousleukemias(AMLs)aregeneticallyheterogeneousandcharacterizedbychromosomalrearrangementsthatproducefusionproteinswithaberranttranscriptionalregulatoryactivities.”MyriamAlcalayet.al.,2003FAB,TranslocationandFusionProteinsBCR-ABLALL/F4急性白血病MICM分型形态学分类Morphology+Cytochemistry免疫学分类Immunology细胞遗传学分类Cytogenetics分子生物学分类Molecularbiology74临床表现

Clinicalmanifestations发热、感染(febrile,infections)贫血

(anemia)出血

(bleeding)器官和组织浸润(infiltrationsoforgansandtissues)75急性巨核细胞白血病—皮肤出血76急性粒单核细胞白血病-M477急性粒单核细胞白血病-皮肤浸润伴出血78治疗原则

Therapeuticprinciple支持治疗(supportivecare)化学治疗(chemotherapy)诱导分化、促凋亡治疗(inducingdifferentiatedandpromotingapoptosistherapy)髓外白血病防治(extramedullaryleukemiaprophylaxis)造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation)79急性早幼粒细胞白血病Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)acutepromyelocyticleukemia“Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)isnowthemostfrequentlycurableacuteleukaemiainadultsifpromptlydiagnosedandadequatelytreated.”ParmarS,TallmanMS.,20031988:Breakthroughintreatment

fromChina1990:MultiplegroupsidentifyRARaast(15;17)breakpoint84HowdoesATRAinduceremission?HowdoesPML-RARainduceAPL?

DrugGene慢性粒细胞性白血病

Chronicmyelogenousleukemia发病：东方黄种人居多年龄：20~40岁青壮年病程：慢性，平均3~4年症状：饱胀感(satiety)、左上腹饱满感(senseoffullness)、消瘦(weightloss)、盗汗(nightsweats)体征：脾脏肿大(splenomegaly)或巨脾(megalosplenia)慢性粒细胞性白血病CR率：血液学CR100%，遗传学CR70%，分子学CR30%分期：

慢性期(chronicphase,CP原始细胞<10%)

加速期(acceleratedphase,AP原始细胞10%~20%)

急变期(blastcrisis,BC原始细胞>20%)预后：慢粒急变(acutetransformationofCML)，病程3~6个月88慢性粒细胞性白血病治疗：羟基脲

(hydroxyurea)口服化疗，根据血象调整剂量，控制WBC在6.0~8.0×109/L

干扰素

(interferon)

皮下或肌肉注射

伊马替尼

(格列卫,Glivec）酪氨酸激酶抑制剂(inhibitoroftyrosinekinase)89DetailfromNowellandHungerford'spaperin1960identifyingthePhiladelphiachromosome.THESTORYOFCHRONICMYELOIDLEUKAEMIACytogeneticAbnormalityofCML:

ThePhiladelphi