中国药典溶出度增修订概况

中国药典(yàodiǎn)2010年版溶出度增修订概况第一页，共四十二页。想了解(liǎojiě)……溶出度总体(zǒngtǐ)要求有变化吗？——仪器要求改了吗？操作要求改了吗？判断标准改了吗？品种标准中有对溶出度的新要求吗？——新增要求控制？修订原有方法？新要求带来影响……第二页，共四十二页。主要(zhǔyào)内容一、溶出度的基本概念二、溶出度测定法在中国药典中的沿革三、中国药典2010年版溶出度内容(nèiróng)概况四、本版药典溶出度方法制订沿用的原则五、存在问题和思考六、展望第三页，共四十二页。一、溶出度的基本概念何为(héwéi)溶出度？崩解时限与溶出度？溶出度与溶出曲线？第四页，共四十二页。一、溶出度的基本概念何为(héwéi)溶出度？溶出度——

系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂(zhìjì)在规定条件下溶出的速率和程度。

——《中国药典》2010年版活性药物成分

固体制剂规定条件溶出速率和程度第五页，共四十二页。一、溶出度的基本概念何为(héwéi)溶出度？溶出度测定法——是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。——《中国药品检验(jiǎnyàn)标准操作规范》2005年版第六页，共四十二页。一、溶出度的基本概念何为(héwéi)溶出度？溶出度试验——是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料(fǔliào)品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。体外检测方法实验为基础溶解为理论第七页，共四十二页。一、溶出度的基本概念崩解(bēnɡjiě)时限与溶出度？崩解——

系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映其被人体(réntǐ)吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶段，而溶解才是机体吸收的先决条件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。第八页，共四十二页。一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线(qūxiàn)？溶出曲线——系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续的曲线。（点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律运动而成的轨迹。）溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合。溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同(xiānɡtónɡ)处方同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。第九页，共四十二页。一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线(qūxiàn)？溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。规定条件中的时间如果(rúguǒ)是一点，测得的溶出量就是单点溶出度；时间如果(rúguǒ)是连续的多个点，测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线。——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观地反映溶出过程的规律。第十页，共四十二页。二、溶出度度测定法在在中国药典典(yàodiǎn)中的沿革1、方法沿革革(yángé)1985年版篮篮法、桨法法1995年版篮篮法、桨法法、小杯法法2、品种沿革革1985年版7个1990年版44个1995年版128个2000年版205个2005年版275个2010年版418个3、仪器沿革革第十一页，，共四十二二页。第十二页，，共四十二二页。第十三页，，共四十二二页。三、中国药药典(yàodiǎn)2010年版溶出度度概况1、内容(nèiróng)汇总2、新增内容容3、修订内容容第十四页，，共四十二二页。三、中国(zhōnɡɡuó)药典2010年版溶出度度概况内容汇总1、附录溶出度测定定法释放度测定定法缓缓释、、控释和迟迟释制剂指指导(zhǐdǎo)原则2、正文溶出度418个释放度（缓缓释制剂））21个（片15个，胶囊6个）释放度（肠肠溶制剂））16个释放度（贴贴片）1个共465个第十五页，，共四十二二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况内容(nèiróng)汇总附录：附录ⅩC溶出度测定定法定义第一法篮篮法第二法桨桨法第三法小小杯法仪器装置、、测定法、、结果判定定(pàndìng)溶出条件和和注意事项项溶出度仪适适用性及性性能确认、、溶出介质质要求、胶胶囊壳干扰扰排除第十六页，，共四十二二页。三、中国(zhōnɡɡuó)药典2010年版溶出度度概况新增内容附录(fùlùù)溶出度测定定法新增内内容1、明确三种种测定方法法的名称；；第一法（篮篮法）、第第二法（桨桨法）、第第三法（小小杯法）1、文字上细细化对仪器器的要求；；转篮……均为不锈钢钢或其他惰惰性材料2、增加准确确量取溶出出介质的量量化要求；；实际量取的的体积与规规定体积的的偏差不超超过±1%3、增加准确确取样时间间的量化要要求；实际取样时时间与规定定时间的差差异不得过过±2%4、增加小杯杯法采用沉沉降装置的的描述。当在正文规规定需要使使用沉降装装置时，可将片剂或或胶囊剂先先装入规定定的沉降装装置内第十七页，，共四十二二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况(gàikuàng)新增内容新增测定溶溶出度（释释放(shìfàng)度）品种2010年版相比2005年版增订了了127个溶出度品品种原2005年版品种新新增溶出度度测定——50个2010年版新增品品种设溶出出度测定——77个第十八页，，共四十二二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况修订(xiūdìng)内容附录溶出度度测定法修修订内容1、定义上明明确为是对对“活性””药物(yàowù)的溶出度要要求；2、修订对仪仪器部分参参数的规格格要求；篮网丝径：：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介质质量不在附附录中明确确；2005：除另有规规定外，分分别量取经经脱气处理理的溶出介介质900ml，置各溶出杯杯内2010：分别量取经经脱气处理理的溶出介介质，置各各溶出杯内内第十九页，，共四十二二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况修订(xiūdìng)内容附录溶出度度测定法修修订内容4、修订测定定法中加样样与启动仪仪器顺序；；2005：启动仪器器至规定转转速并平稳稳→已放置置样品的转转篮降入溶溶出杯中（（或样品投投入溶出杯杯中）→自自供试品接接触溶出介介质起立即即(lìjíí)计时2010：已放置样品品的转篮降入溶溶出杯中（或样品投投入溶出杯杯中）→→按各品种项项下规定的的转速启动动仪器，计计时；第二十页，，共四十二二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况修订(xiūdìng)内容附录溶出度度测定法修修订内容5、不再要求求取样完成成时间；删去：应按按照品种各各论中规定定的取样时时间取样，，自6杯中完成取取样的时间间应在1分钟内6、“溶出度仪仪的校正(jiàozhèng)”改称为““溶出度仪仪的适用性性及性能确确认试验””，同时““校正(jiàozhèng)片”改称为为“标准片片”；7、溶出介质质脱气方法法只作为“可采用””的方法；；第二十一页页，共四十十二页。三、中国药药典2010年版溶出度度概况(gàikuàng)修订内容附录溶出度度测定法修修订内容8、不再要求求除另有规规定外的取取样时间及及限度；删去(shānqù)：除另有规规定外，取取样时间为为45分钟，限度度（Q）为标示量量的70%9、不再在注注意事项中中强调每个个溶出杯中中仅允许投投入1个单元的供供试品；（（测定法中中已作明确确）10、取样点由由在距溶出杯内壁壁10mm处修订为不小小于10mm处；11、对滤膜不不作具体要要求；删去：滤孔孔应不大于于0.8μm，并使用惰惰性材料制制成的滤器，以以免吸附活活性成分或或干扰分析析测定第二十二页页，共四十十二页。三、中国药药典(yàodiǎn)2010年版溶出度度概况修订内容附录(fùlùù)溶出度测定定法修订内内容12、修订对使使用沉降篮篮的要求；；2005：除另有规规定外，如如片剂或胶胶囊剂浮于于液面，应应先装入沉沉降篮内（（桨法）；；如胶囊上上浮，可用用一小段耐耐腐蚀的细细金属丝轻轻绕于胶囊囊外壳（小小杯法）2010：当正文规定定需要使用用沉降篮或或其他沉降降装置时，，可将片剂剂或胶囊剂剂先装入规规定的沉降降装置内（桨法）；；当在正文规规定需要使使用沉降装装置时，可可将片剂或或胶囊剂先先装入规定定的沉降装装置内只有在品种种各论中规规定要求使使用沉降篮篮时，方可可使用。——《中国药品检检验标准操操作规程》2005版第二十三页，，共四十二页页。三、中国药典典2010年版溶出度概概况修订(xiūdììng)内容修订溶出度（（释放度）测测定(cèdìng)品种2010年版对2005年版65个品种修订了了溶出度测定定项第二十四页，，共四十二页页。三、中国药典典2010年版溶出度概概况修订(xiūdììng)内容原2005年版品种修订订溶出度测定定法本版药典对大大部分难溶性性口服固体(gùtǐ)制剂进行了筛筛选，除增加了大量品种的溶出度度检查项外，同时也修改改了一部分原原有的不合理理的溶出度方方法，参数更合理。。如：盐酸洛哌哌丁胺胶囊2005：小杯法，0.004mol/L盐酸溶液150ml，转速100转/分；液相检测测2010：篮法，0.004mol/L盐酸溶液500ml，转速75转/分；液相检测测第二十五页，，共四十二页页。四、本版药典典(yàodiǎn)溶出度方法制制订沿用的原原则国家药品标准准工作手册（（修订稿）品种筛选(shāixuǎn)的原则方法选择的原原则转速选择的原原则介质选择的原原则自身对照法应应用原则第二十六页，，共四十二页页。品种(pǐnzhǒng)筛选的原则在水中微溶至至不溶的难溶溶性口服固体体制剂应进行行溶出度检查查。因处方与生产产工艺不同容容易造成(zàochénɡ)临床疗效差异异的制剂、治治疗量与中毒毒量相接近或或不宜释放过过快的口服固固体制剂（包包括易溶性药药物），应设设置多个检查查时间点及相相应的溶出量量。第二十七页，，共四十二页页。方法(fāngfǎ)选择的原则溶出方法的选选择：主要有有第一法（转转篮法）、第第二法（桨法法）和第三法法（小杯法））。对于不同同(bùtóónɡ)药物不同(bùtóónɡ)处方的口服固固体制剂，在在制订溶出度度检查的方法法时，应根据据具体情况进进行选择，目目的是建立一一种科学的溶溶出度评价方方法，既保证证溶出结果的的准确、可靠靠，又对质量量不同(bùtóónɡ)的制剂具有良良好的区分能能力第二十八页，，共四十二页页。方法(fāngfǎ)选择的原则方法的选择一一般可参照下下列原则：a．对于非崩解解型药物，宜宜采用转篮法法。b．对于崩解型型药物,在进行转篮法法的整个试验验过程中，确确保转篮网孔孔的通透性尤尤为重要，对对于处方中主主药或辅料（（如胶性物质质）影响转篮篮通透性的固固体制剂，一一般应采用桨桨法。c．制剂中含有有(hányǒu)难以溶解、扩扩散的成分，，一般应采用用桨法。第二十九页，，共四十二页页。方法选择(xuǎnzé)的原则d．对飘浮于液液面的制剂，，一般应选用用转篮法。如如辅料堵塞网网孔则选用桨桨法，将供试试品放入沉降降篮中，并在在正文中加以以规定(guīdììng)。采用小杯法法时不能使用用沉降篮。e．小杯法主要要用于在转篮篮法和桨法条条件下，溶出出液的浓度过过稀，即使采采用较灵敏的的方法仍难以以进行定量测测定的品种。。第三十页，共共四十二页。。转速(zhuànsù)选择的原则转速(zhuànsù)的选择：在质质量研究的基基础上，尽量量选择低转速速(zhuànsù),转篮法推荐100转/分，最低不得得低于50转/分；桨法推荐荐50转/分，最高不超超过75转/分；小杯法推推荐35转/分，最高不超超过50转/分。第三十一页，，共四十二页页。介质选择(xuǎnzé)的原则溶出介质应根根据制剂的特特性选用水、、0.01～0.1mol/L盐酸溶液或适适宜的缓冲液液（pH值一般不超过过7.6）,应临用新制(xīnzhì)并经脱气处理理。对于极难难溶出的品种种，可加适量量表面活性剂剂，如十二烷烷基硫酸钠（（0.5％以下），如如确需使用有有机溶剂，可可加适量，如如异丙醇、乙乙醇等（通常常浓度在5％以下），但但应有依据，，并尽量选用用低浓度。溶出介质的体体积一般应符符合漏槽条件件。第三十二页，，共四十二页页。自身对照(duìzhào)法的应用原则则溶出量的测定定采用自身对对照法的仅限限于没有化学学对照品的多多组分药品，，在制定方法法时，应对对对照溶液的制制备方法进行行验证，以保保证其有效成成分尽可能完完全溶解,在质量量标准准中应应详细细(xiángxì)列出使使有效效成分分完全全溶解解的处处理方方法，，限度度一般般规定定为75%以上。。第三十十三页页，共共四十十二页页。其他(qíítāā)要求溶出度度取样样时间间及限限度的的确定定，应应考虑虑临床床用药药需求求以及及制剂剂特点点(tèèdiǎn)，考察察溶出出曲线线。一一般取取样时时间为为45分钟，，限度度（Q）为标标示量量的70％。复方制制剂的的溶出出度测测定应应重点点针对对难溶溶性或或治疗疗窗窄窄的成成分进进行。。第三十十四页页，共共四十十二页页。五、存存在问问题(wèèntí)和思考考存在问问题1、个别别品种种未能能按附附录的的修订订而在在文字字(wéénzì)上作相相应修修订。。（如：：溶出出介质质量没没有在在品种种中具具体说说明，，右旋旋糖酐酐铁片片、、灰黄黄霉素素片、、氢氢氯噻噻嗪片片等等）2、部分分难溶溶性品品种因因建立立溶出出度测测定方方法的的研究究还未未成熟熟，未未能收收入药药典中中。（如：：二巯巯丁二二酸胶胶囊，，原料料在水水中不不溶，，且为为解毒毒药，，应制制订溶溶出度度）3、个个别别品品种种溶溶出出度度测测定定方方法法中中的的参参数数欠欠合合理理，，仍仍要要继继续续完完善善。。（如如：：马马来来酸酸噻噻吗吗洛洛尔尔片片，，第第三三法法，，150ml，100转/分钟钟；；达达那那唑唑胶胶囊囊，，第第二二法法，，0.1mol/L盐酸酸溶溶液液-异丙丙醇醇（（3：2）1000ml，80转/分钟钟））4、部部分分肠肠溶溶制制剂剂未未具具体体规规定定释释放放度度测测定定法法。。（如如：：己己酮酮可可可可碱碱肠肠溶溶片片））第三三十十五五页页，，共共四四十十二二页页。。五、、存存在在问问题题(wèèntíí)和思思考考思考考1、附附录录结结合合品品种种的的系系统统(xììtǒǒng)思考考溶出出介介质质量量限限度度要要求求沉沉降降篮篮2、规规范范方方法法制制定定原原则则的的思思考考溶出出方方法法转转速速介介质质量量3、科科学学合合理理有有效效控控制制的的思思考考为了了制制订订溶溶出出度度而而制制订订溶溶出出度度？？有有效效性性要要求求第三三十十六六页页，，共共四四十十二二页页。。六、、展展望望(zhǎǎnwààng)加速速国国际际接接轨轨扩大大适适用用剂剂型型(jììxííng)探索索判判定定模模式式第三三十十七七页页，，共共四四十十二二页页。。问题题(wèèntíí)收集集…………1、品品种种各各论论项项下下未未规规定定使使用用沉沉降降篮篮，，胶胶囊囊浮浮于于液液面面上上，，能能否否使使用用？？2、本本版版药药典典(yààodiǎǎn)对于于溶溶出出介介质质的的量量取取体体积积有有范范围围限限制制，，是是否否要要求求对对量量筒筒校校正正？？3、本本版版药