毒理学基本概念

关于毒理学基本概念课件第一页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第一节毒性和毒效应

一、外源化学物和毒性外源化学物（xenobiotics）是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有的能力。化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应第二页，共四十九页，编辑于2023年，星期二

中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

毒物（toxicsubstance，poison,toxicant），是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理的名词"Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.

Therightdosedifferentiatesapoisonandaremedy."

-Paracelsus

第三页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第四页，共四十九页，编辑于2023年，星期二毒物分类

按用途和分布范围分：工业化学品、食品添加剂、日用化学品、农用化学品、医用化学品、环境污染物、生物毒素、军事毒物、放射性物质按化学结构、理化性质、毒性级别、毒作用性质和靶器官、毒作用生理生化机制等进行分类毒物分类目的：有助于了解毒物的化学和生物学特性、有助于制定法规、有助于管理、有助于毒理学研究第五页，共四十九页，编辑于2023年，星期二二、损害作用与非损害作用外源化学物对机体的损害作用（adverseeffect），是指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应激的反应能力外源化学物对机体的非损害作用（non-adverseeffect）中，机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高第六页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱一、毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)随剂量量增加可以表现为①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡

致癌、致突变和致畸胎作用

第七页，共四十九页，编辑于2023年，星期二适应（adaptation）是机体对一种通常能引比有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低抗性（resistance）用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性耐受（tolerance）对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态第八页，共四十九页，编辑于2023年，星期二二、毒作用分类

1.速发性与迟发性作用(immediateeffectanddelayedeffect)2.局部与全身作用(localeffectandsystemiceffect)3.可逆与不可逆作用(reversibleeffectandirreversibleeffect)4.高敏感性(hypersensitivity)5.特异体质反应(idiosyncraticreaction)第九页，共四十九页，编辑于2023年，星期二

三、选择性毒性、靶器官和高危险人群选择性毒性(selectivetoxicity)是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间、个体内(易感器官为靶器官)和群体内(易感人群为高危险人群)靶器官(targetorgan):外源化学物可以直接发挥毒作用的器官

高危险人群(highriskgroup):易受环境因素损害的那部分易感人群

第十页，共四十九页，编辑于2023年，星期二四、生物学标志生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志第十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期二暴露生物学标志(biomarkerofexposure)

是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息包括反映内剂量和生物效应剂量两类反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价暴露水平或建立生物阈限值第十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期二2.效应生物学标志（biomarkerofeffect）指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应（earlybilologicaleffect）、结构和/或功能改变（alteredtructure/functon）、及疾病（disease）三类提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息3.易感生物学标志（biomarkerofsusceptibility）关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标可用以筛检易感人群，保护高危人群第十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期二FatherofModernToxicology

Paracelsus—1564“Allthingsarepoisonous,onlythedosemakesitnon-poisonous.”DosealonedeterminestoxicityAllchemicals—syntheticornatural—havethecapacitytobetoxic

Dose

THEKEYCONCEPTinToxicology第三节剂量和剂量-反应关系一、剂量和暴露特征第十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期二DoseThemagnitudeofthetoxicresponseisproportionaltotheconcentration(howmuch)ofthechemicalatthetargetsite.Theconcentrationofachemicalatthetargetsiteisproportionaltothedose.Fourimportantprocessescontroltheamountofachemicalthatreachesthetargetsite.AbsorptionTissuedistributionMetabolismExcretion

第十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期二DoseDeterminesWhetheraChemicalWillBeBeneficialorPoisonous

BeneficialDose ToxicDoseAspirin 300–1,000mg 1,000–30,000mgVitaminA 5000units/day 50,000units/dayOxygen 20%(Air) 50–80%(Air)第十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期二给予剂量(administereddose),又称潜在剂量(potentialdose)

应用剂量(applieddose)

内剂量(internaldose),又称吸收剂量(absorbeddose)

送达剂量(delivereddose)

生物有效剂量(biologicallyeffectivedose),又称靶剂量(targetdose)

暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量(如mg/kg体重)或环境中浓度(mg/m3空气或mg/L水)来表示

第十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期二暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素1.暴露途径:经口、吸入和经皮

2.暴露期限:将动物实验按染毒期限分成急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验四个范畴3.暴露频率:一次染毒可引起严重的毒作用，分次染毒而总量相同可能不引起毒作用第十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期二ExposureInorderforachemicaltoproduceabiologicaleffect,itmustfirstreachatargetindividual(exposurepathway).Thenthechemicalmustreachatargetsitewithinthebody(toxicokinetics).Toxicityisafunctionoftheeffectivedose(howmuch)ofaforeignchemical(xenobiotic)atitstargetsite,integratedovertime(howlong).IndividualfactorssuchasbodyweightwillinfluencethedoseatthetargetsiteX=第十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期二ExposureRouteofExposureTheroute(site)ofexposureisanimportantdeterminantoftheultimatedose—differentroutesmayresultindifferentratesofabsorption.Dermal(skin)Inhalation(lung)Oralingestion(Gastrointestinal)InjectionTherouteofexposuremaybeimportantiftherearetissue-specifictoxicresponses.Toxiceffectsmaybelocalorsystemic第二十页，共四十九页，编辑于2023年，星期二ExposureTimeofExposureHowlonganorganismisexposedtoachemicalisimportantDurationandfrequencycontributetodose.Bothmayaltertoxiceffects.AcuteExposure=usuallyentailsasingleexposureChronicExposures=multipleexposuresovertime(frequency)第二十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第二十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期二二、剂量-反应关系和量反应、质反应1．剂量-效应关系(dose-effectrelationship)或剂量-反应关系(dose-responserelationship)即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加

剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义

第二十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期二2．效应和反应效应(effect)是量反应（gradualresponse），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。反应(response)是质反应(quantalresponse)，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。

第二十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第二十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期二三、量反应和剂量-效应曲线1．在游离器官/组织的量反应2．在整体动物的量反应剂量-效应关系曲线一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，呈双曲线型、直线型或S-形曲线等多种形状从剂量-效应关系确定受试物的LOAEL和NOAEL第二十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期二四、质反应和剂量-反应曲线剂量-反应关系曲线的基本类型是S-形曲线剂量-反应曲线反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的不一致性

当纵坐标标识单位由概率单位表示时，对称S形曲线即转换为直线

第二十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期二实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图个体易感性：A，完全相同；B，成正态分布；C，成偏态分布

第二十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期二S形剂量-反应曲线向直线的转换

第二十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第三十页，共四十九页，编辑于2023年，星期二U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。这种刺激作用通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿毒物兴奋性的剂量-反应关系可以是反U型或J型五、毒物兴奋效应（hormesis）

描述毒物兴奋效应的假想的剂量-反应曲线

第三十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第三十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期二六、时间因素①发生效应前的时间②效应持续的时间第三十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第四节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值

一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量—效应关系和剂量—反应关系研究的重要内容第三十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期二1.致死剂量或浓度

指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示①绝对致死剂量或浓度(absolutelethaldoseorconcentration,LD100或LC100)②半数致死剂量或浓度(medianlethaldoseorconcentration,LD50或LC50)③最小致死剂量或浓度(minimallethaldoseorconcentration,MLD，LD01或MLC，LC01)④最大非致死剂量或浓度(maximumnon-lethaldoseorconcentrationLD0或LC0)第三十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第三十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期二2.观察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。3.未观察到有害作用水平

(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。第三十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期二第三十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期二4.观察到作用的最低水平

(lowestobservedeffectlevel,LOEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度5.未观察到作用水平(noobservedeffectlevel，NOEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度第三十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期二6.阈值（Threshold）

一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到于阈值时效应将发生有害效应阈值应NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应NOEL和LOEL之间第四十页，共四十九页，编辑于2023年，星期二一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈值)，而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论，通常认为是无阈值(零阈值)第四十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期二7.安全限值(safetylimit)

指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，低于此种浓度和暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用

可是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量（TI）、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)第四十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期二低──┼──┼─┼─┼───┼─┼─┼───┼─┼─┼──┼─┼─┼─┼─→高安全限值NOEL阈LOELNOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELLD0MLDLD50LD100

或VSD└───┘└───┘└───┘LD01

慢性急性各种毒性参数和安全限值的剂量轴第四十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期二二、剂量-反应关系比较1．比较剂量-反应关系第四十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期二毒作用带（toxiceffectzone）：表示化学物质毒作用特点的参数急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50