原、仿药的区别及药物的一致性评价

原、仿药的区别及药物的一致性评价上海交通大学附属第一人民医院刘皋林1药物发展的历史表明每一次药品创新都给人类健康作出重大贡献21世纪的药品创新将使人类更加辉煌3新药研究完全创新药物仿制药4创新药品的研究过程10-15年平均研究400卅化学结构仪仪於结构可进人体试验最终1个可成为产品10-15亿美元投资上市产品只有约33%的产品有利润国外新药研发现状美国FDA批准新药上市情况Figure11FDAdrugapprovals.NewmolecularentitiesbiologiclicenseapplicationsapprovedbytheUSFDA'sCenterforDrugEvaluationandResearchbyyear.Hunber丄RprnvodNewmolecularentitiesBiologiclicenseapplications■•与*•・_♦*¥•仿制药=原研药7汇报提纲______.原研药与仿制药■化学药仿制和生物药仿制■药物一致性评价8原研药与仿制药原研药_________________________•原研药，是指原创性的新药，也就是专利药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市•原研药的投入大（12亿美元/个）、周期长（12-15年）、风险高（1/2.5万），所以在专利保护期内，价格都比较高•目前只有大型跨国制药企业才有能力研制10原研药研究费用-IflpJ%*司研发£7SrtmH邛OQ"T.jik'C'tCw

1133f一2011年)公司批准新药數量(1997-2011)平均每个新药花费总共研发花费11997-2011)阿斯利康5118亿美元关。亿美元葛兰素史克1082亿美元817亿美元赛诺菲B79亿美元633亿美元罗氏1178亿美元85B亿美元辉瑞1477亿美元1087亿美元强生1559亿美元883亿美元礼来H循亿美元503亿美元雅培845亿美元360亿美元獻克16妃亿美元674亿美元百时美施貴宝1142亿美元457亿美元诺华21帕亿美元8北亿美元安进9謂亿美元332亿美元原研药研发流程□确定疾病靶标明确疾病关键蛋白，判定药物研发的疾病靶标□活性筛选建立靶蛋白科研模型，确定活性稳定并能改造的先导化合物□结构优化先导化合物的结构修饰，提高生物利用度，规避不良反应□临床研究I期、II期、III期、IV期临床试验12原研药研发过程二晶型半数以上药物存多晶型现象--------------.■I•It■t■1影响药物稳定性、溶解度、溶出1!速度、吸收与生物利用度：［有关物质主要为工艺杂质包括反应物及试礼中间体等1降低药物疗效，影响药物的稳定1:性，甚全产生毒副作用■1■*'辅料不同辅料修响药物活性成分在体内外的溶j----------------------------------•:岀或释放行为*13仿制药_________________________□仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证，可以在形状、释放机制、赋形剂（非活性成分）、包装和有效期等方面有所不同的仿制品□在美国，2013年仿制药占处方药市场比例的70%以上；德国和英国的仿制药也超过了50%；

中国的仿制药高达97%14药品价格竞争和专利期修正案□1984年，美国通过了这个法案，堪称制药史上的里程碑，解决仿制药行业定位模糊，立法缺失的尴尬□该法案在保护原研药生产商对于知识产权合理权益的同时，把价格竞争带进了处方药市场，仿制药使整体药品价格明显回落□法案规定的20年专利保护期，为原研药厂家的创造性工作提供经济上的投资回报，鼓励推出新药品；并促进了仿制药的蓬勃发展15仿制药市场蓬勃发展□仿制药市场已由2007年的890亿美元增长至2013年的1720亿美元，年平均增速在12%□2014年到2018年，全球约有295个专利到期,仿制药黄金期到来口越来越多的药企加入，其中不乏辉瑞、诺华、礼来等大型国际药企16为什么重视仿制药口新药研发困难，疾病发病机理复杂，靶标不清楚，新药研发进展缓慢；投入产出比率低口为降低日益增长的医疗卫生支出，各国政府鼓励支持仿制药的发展□价格便宜、患者受益17原研药和仿制药最高零售价格比较序号药品通用名剂型规格原研药最高零售价格（元）仿制药最高零售价格（元）1阿莫西林/克拉维酸钾片剤25()mg/125mgx10片65.6054.002蕴节西林钠/舒巴坦钠注射剂750mg(500m^g/250mg)36.9011.303头抱拉定胶囊250mgx12粒35,6013.504头弛拉定注射剂1g17,203.905头弛吠辛酯片剂0.25gx12片52.5038.606头砲吠辛钠注射剂0.75g37.2018.807头砲克浩胶囊250mgX12粒75.2050.508头抱克洛干混悬剤125ragx6袋26.5017.309头弛米诺注射剂1S130.0095.2010头抱哌酮钠冻干粉针1S46.1010.0011头抱哌酮钠/舒巴坦钠注射剤0-5g/0.5g80.3021.0012头弛曲松钠注射剂0.25g32.503.5018仿制药为什么价格低?IMB原硏药仿制药与原研药的一致性1药学物质一致性产品功能一致性生物等效性API稳定性杂质溶出度安全性颗粒质量规格有效性晶形使用条件□生物等效性试验是仿制药能否顺利上市的指标□省去I、u、m期的临床试验研究19生物等效性研究□AUC：血药浓度■时间曲线下面积，反映药物总体的吸收程度□Cmax：峰浓度，反映服药后血液中能达到的最高药物浓度□仿制药和原研药AUC比值的90%置信区间在80%~125%之间，且Cmax比值的90%置信区间在75%-133%之间，可判定仿制药和原研药生物等效20化仿药与生仿药21仿制药分类□化学仿制药就是用化学合成的方法生产专利失效的药品□生物仿制药主要指在原创生物制药产品专利保护过期后，生产的区别于原创型生物制药产品的类似物•生物药是指主要利用包括重组DNA技术、基因调控表达技术、抗体技术等在内的一种或多种技术手段生产的药物22化仿药和生仿药的区别口化学仿制药有效成分单一，只要药剂等效性和生物等效性通过验证，就能认为其具有等疗效，不需要进行正式的临床有效性和安全性试验□生物仿制药有效成分往往不是一种单一的分子，而是一类大分子蛋白异构体的集合。因此，生物制药的两种药物其有效成分基本不可能做到完全—致23化仿药和生近药区别•生产制备•质量标准•临床疗效•不良反应24化仿药和生仿药的制备区别化学仿制药生物仿制药结构通过红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等化学分析方法可以完全表征难以表征，通常会有翻译后修饰（即PTM）,包括糖基化、磷酸化等，不同批次的生物药也会不尽相同生产生产过程与环境的微小变化对产品质量没有影响，易于重复生产对于生产过程与环境的微小变化非常敏感，重复生产很难纯化运用杂质和药品的理化特点易于纯化纯化过程长复杂，杂质与污染难检测并且去除困难储存条件温和条件苛刻，细微变化如温度等均可导致药物失效25生产难题似EPO为例）□促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一个165个氨基酸的糖蛋白，能够促进血红细胞的生成。重组人源促红细胞生成素（rHuEPO）用来治疗肿瘤相关贫血症和肾性贫血已经有17年的历史□但不同的生产程序生产的rHuEPO,产物结构、稳定性、组分、浓度以及活性上均有差异26生产难题似EPO为例）□Amgen和Roche公司生产的原研药：阿法依伯汀，在蛋白结构和稳定性上存在差异，其水动力结构和阿尔法螺旋性均不同，表明不同厂家生产的生物药不完全一致□韩国仿制的在活性、浓度和异构体方面，与原研药有显著差别□体外生物检测发现产品批次间稳定性也存在问题27化学仿制药的质量标准□原研药的质量研究应在确认化学结构的基础上进行，研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等方面，详见药典□与原研药一样，对化学仿制药同样要求做到安全、有效和质量可控，尤其是质量可控方面，仿制药必须达到与原研药的质量、生物利用度和疗效指标一样□仿制药的质量评价包括基本信息和生产信息28基本信息□基本信息包括药品名称、外观性状、色泽、晶形、解离度、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数和结构确证（可以通过紫外、红外、质谱、核磁共振的氢谱碳谱、元素分析等方法对原料药和杂质的分子骨架结构、构型、结晶水确证分析）29生产信息口合成条件：时间、温度、催化剂、原材料、试剂、溶剂□制剂的处方组成和制备工艺：仿制药制剂中的辅料通常优先选取安全性有保障的常用辅料、辅料级别应符合药用标准和给药途径的要求□稳定性：考察光热湿酸碱过氧化氢压力等因素对药物稳定性的影响□质量标准：专属性、线性范围、准确性、精密度、片剂含量、溶出度、释放度、注射剂的热源、过敏性试验、溶血性试验及局部刺激性试验等30杂质检测□与原研药进行杂质谱对比□与药典和文献所列的杂质进行评估□与ICHQ3B(R)及化学药物杂质指导原则31生物仿制药的质量控制口对于生物仿制药的质量，临床试验前蛋白的多种性质要与原研药参考品一致。欧盟EMA要求“相似力(similar),而美国FDA要求“高度相似力(highlysimilar)□除去与化学仿制药相同要求，FDA认为蛋白翻译后修饰(PIM)、蛋白高级结构和蛋白聚集对于评价蛋白药非常重要32生物仿制药质量控制的分析方法«1评估生物仿制药质量、安全性和有效性（QSE）的分析方法生物仿制药特性分析方法氮基酸一级结构离子交换，高效（压）液相色谱.擬胶电泳免疫原性免疫分析效力，活性基因表达谱，细胞生物鉴定、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）,朴体依赖的细胞毒性（CDC）构象，结构圆二色性谱，傅里叶变换红外光谱，X-射线晶体结构，差示扫描量热法，氢施交换质谱，核磁共振（NMR）,蛋白截短排阻/反向一高效（压）液相色谱，凝胶电泳，分析超速离心，利用质谐进行多肽谱分析糖基化生物质漕，单糖组成分析，寡糖组成分析，毛细管电泳磷酸化利用质谱进行多肽谱分析聚乙二酔修饰高效（压）液相色谱，毛畑管电泳聚集排阻一高效（压）液相色谱，凝胶电泳，分析超速离心，光散射法気化利用质谱进行多肽谱分析脱酰胺毛细管等电聚焦电泳，利用质i普进行多肽谐分析，阳离子交换一高效（压）液相色谱，C-末端赖氨酸分析宿主细胞蛋白爾联免疫吸附（ELISA）,DNA,内毒素分析结合细胞实验，光谱，ELISA,表面等离子体共振生物活性细胞实验，动物模型33对生物仿制药特殊要求□美国FDA建议生物仿制药研发公司不但检测蛋白不同种性质，也建议采用多种技术检测同一种性质，以尽量得到更全面的生物仿制药和原研药可以比较的多种信息（如理化性质、生物活性、免疫化学性质、纯度、不纯物和污染物等）口生物药的复杂和本身的千差万别，欧盟EMA和美国FDA经常出现“casebycase，（具体问题具体分析）34研发成本与价格下降的不同□生物仿制药在审批过程中不仅需要I期临床药效和药代动力学试验数据，还需要进行m期临床试验口研发时间：生物仿制药8-10年，而化学仿制药3-5年；研发费用：生物仿制药0.75-2.5亿美元，化学仿制药100-500万美元□生物仿制药高昂的仿制成本和生产成本，与原研药相比，一般生物仿制药只能降价10%-30%,而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例35临床疗效□生物等效：是指仿制药中有效成分在体内吸收速率和程度与原研药的差别不大于某个确定的范围。•若吸收速度太快，血药浓度上升会超过中毒浓度；•若吸收太慢，药物在体内不停地排除，血药浓度达不到有效的治疗浓度□虽然各国药政部门要求仿制药物要满足与原研药生物等效的要求才获准上市，但生物等效能否替代治疗效果相同和患者的耐受性相同还有待茴榷3690〜112%80~125%90-111%80〜125%80〜125%80〜125%80〜125%80~125%90-111%80~125%80-125%70~143%寧受试与参照药品AUC比值的90%置信区间各国对生物等效的要求Tab2Stateswiththerelevantrequirementsofthebioequivalenceofgenericdrugs1丁■.国家AUC*CmaxM是否需满足进食和空腹两种状态亚大加国盟利本美欧大日定而是是物否否否药依m受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间37抗精神病药物：氯氮平□氯氮平对难治性精神障碍疾病具有良好的治疗效果，目前有多种仿制药上市且被广泛使用□Oluboka等的一项研究发现，患者在使用氯氮平治疗中替换为仿制药，经过6个月的随防监测，与一直使用原研氯氮平治疗的对照组患者相比，两组在各项精神症状评分方面未见显著性差异38免疫抑制剂：他克莫司□仿制药他克莫司血药浓度低于原研药组，且患者急性排斥反应发生率略高于原研药组。由于在药物动力学方面的差异，对儿童器官移植患者不建议使用仿制制剂□医师处方中要明确标明药物是原研药还是仿制药，并在治疗过程中保持一致，避免对同一患者改变药物的剂型和使用多种药物39抗菌药：头泡吠辛表1心顺豚手欄者使用硼与翩头硼辛后的感蜥况Tab1Infectionsituationofusingoriginalresearchandgenericcefuroximebyheartcoronarysurgerypatients术后感染原俳头抱咲辛11(%)仿制头抱咲辛>1(%)手术部位感染6")31(10,1)P<0,0001菌血症2(0.6)8(2.1)p-0.10败血性休克0(0)2(0.04)P=0.04总合8(2.5)39(12.8)P<0.001□在手术部位感染和败血病性休克方面，使用仿制药物的患者发生率均显著大于使用原研药物患者□在菌血症方面无显著差别____□总体而言存在显著性差异□表明仿制药在患者体内并未达到生物等效P605：具有显著性差异40引起疗效差别的可能原因□制剂学因素：药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、制备工艺、制药设备等因素均会影响药物的最终临床疗效•表面活性剂过敏/溶血•注射剂中抗氧剂的问题•不少产品对溶媒不做质量控制•部分原辅料无药用品供货41口参照药品：生物等效性参照药品及要求生物等效性试验参照药品的选择标准较低，并非所有国家和地区均强制以原研药为参照药品□受试人群：健康受试者与患者的生理病理状况存在差异，生物等效并不能保证临床用药患者的用药疗效42引起疗效差别的可能原因□患者的个体差异：不同情况药物的临床应用人群较为广泛，患者的性别、年龄、体重、种族等生理和病理状况各异，使得药物的临床疗效会产生一定差别口仿制药的广泛使用：虽然仿制药满足了生物等效性的要求，但换用不当会产生较严重的后果。假设两个仿制药的AUC分别为原研药的80%和125%,两个仿制药的AUC差别高达45%43引起疗效差别的可能原因口药物的治疗窗：药物的治疗窗与用药风险直接相关，使用治疗窗较窄的药物的仿制品要特别小心，体内浓度的微小变化可能会导致严重的后果。FDA指出治疗窗较窄的药物主要用于治疗以下疾病：心功能衰竭、血栓栓塞、癫痫、哮喘、抑郁、甲状腺功能不全44临床建议_________________________□对于危急疾病、危急患者、危急时所需的药物，和对于治疗指数狭窄的药物，特别是神经系统、免疫抑制、抗凝血剂及抗心律失常方面的药物，仍建议尽量使用原研药对于危急的严重患者，没有机会允许犯错!45前景与思考□在现行的治疗方案中引入新的仿制药物，对于医生和药师需求来说，还是需要增加产品的有效性和安全性数据口仿制药在健康受试者体内进行的生物等效性研究无法替代临床患者的药代动力学数据，特别是对于特殊人群，如器官移植患者、有合并症的患者以及多种药物联合应用的患者等46前景与思考□为提高我国仿制药水平，需要提高我国的工业药剂学水平，以缩短与原研药的差距□工业药剂学的发展需要物理药学、制药工程、制药机械、药用辅料、粉体工程和化工等学科支持，因此这是一个系统工程，需要多学科共同发展□目前原研药与国内仿制药物临床疗效对比的报道较少，在缩短仿制药与原研药的差距、提高仿制药疗效方面还需要广大药学工作者与医务工作者进行深入广泛的努力47前景与思考□中国仿制药众多，但仿制药目前存在的质量问题导致疗效存在较大差异□为提升仿制品质量，《“十二五”规划》提出将对仿制药与原研药进行质量一致性评价，将疗效等效和生物等效作为考量仿制药质量的两大重要要素□生物等效并不完全等于疗效等效，鼻喷剂等特殊仿制药的一致性评估仍需要更多的探索Proprietary48关于药物的一致性评价问题49部分仿制药质量与原研药存在一定差距r=nA国家食品药品监督礎总局ChinaFoodand眼“…部分仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距…个别茹m比立企\【〉木理放mrcmpI茹m比荘居昌■咎：】田拓I站）立/UJk.I/IHIVIJ**■■■：V55vHM—/i亠物料选择、生产过程等的控制上不够严格，也导致我国的仿制药质量参差不齐，甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障。”国家药品安全“十二五”规划2012年03月09日十二五”大幅提高药品标准和药品质量/WS01/CL0902/69667.html50多项政策陆续出台，聚焦仿制药一致性评价第一阶段：启动阶段第二阶段：准备阶段第三阶段：实施阶段2015.8.18国务院（44号文）关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见：提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价2▲2017.8.25CFDA（100号文）关于仿制药质量和疗效一致性评2017.12.29CFDA（173号文）关于发布通过仿制药质量和疗效价工作有关事项的公告:对参比制剂选择、生物等效性试验、申请受曇流程、相关冊政策等事项说明一致性评价药品的公告：公布首批通过的13个品种（17个规格）的药品目录&2012.1.20国务院（5号文）国家药品安全“十二五”规划：提出2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批进行一致性评价】2016.3.5国务院（8号文）关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见：明确评价对象和时限，是基药目录中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂；明确参比制剂32017.10.8国务院（42号文）关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见：加快仿制药质量和疗效一致性评价。开展药品注射剂再评价,力争用5至10年左右时间基本完成52018.3.21国务院（20号文）关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见：加快制定医保药品支付标准，将通过一致性评价仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录751仿制药改革新举措1:提高药品审批标准原定义：未在中国境内上市销售的药品4新定义：未在中国境内外上市销售的药品”原定义：仿已有国家标准的药品"新定义：仿与原研药品质量和疗效一致的药品jL*对改革前已受理的药品注册申请继续按照原规定审评审批，在今后质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品疗效一致性问题如企业自愿按照新标准审评审批，可以设绿色通道，按新标准收费，实行特殊审评审批52仿制药改革新举措2:推进仿制药质量一致性评价*在规定期限内未通过一致性评价的仿制药，不予再注册已批准上市的药品，;分期分批进行质量一致性评价:53仿制药一致性评价的对象化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，均须开展一致性评价。•国产仿制药•进口仿制药•原研药品地产化品种（原研企业在中国境内生产上市的品种）54仿制药质量评价：需综合体内、体外及疗效三方面药学等效性PE•活性成分相同•剂型相同•质量标准相同或可比较生物等效性BE•药剂学等效性或药物替代q•最大血药浓度Cmex、达峰艮间Tmox、药时曲线下面