医药及其中间体

关于医药及其中间体第一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第六章药物及其中间体

考核要求：掌握药物分类、作用机理——受体学说。掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理——受体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。

第二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日主要内容有第一节、概述第二节、抗生素类药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体第三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述

一、药物的定义

药物是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工产品。通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药物称为兽药。而我们通常意义上的药物都是针对人类疾病而言的。医药是人类同疾病作斗争的过程中，不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质。第四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述二、药物的发展简史

在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有“神农尝百草”的传说。著于公元1到2世纪的《神农本草经》收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的《本草纲目》集历代药物之大成，收载2000多种植物、动物和矿物药，方剂万余种。现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名著。第五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡(Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)，从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化学、生理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念。第六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。第七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节、概述并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构。发展了作用相似，结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造，1890年发现苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林(Antipyrine)等。19世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。

第八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述

Ehrlich于1891年用一种称为亚甲蓝(MethyleneBlue)的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune,1926年)、阿的平(Atabrine,1932年)等合成抗疟药的发现。1907年发现锥虫红(Trypanred)具有杀锥虫的作用，1910年合成了胂凡纳明(Salvarsan,又名606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。第九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述

Ehrlich进一步发展了1878年Langley提出的受体(Receptor)概念，认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现。1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。第十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述

青霉素是在1929年英国细菌学家Fleming发现的，1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常兴不衰。20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展，在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间β受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物；70-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。

第十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机遇。

第十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素以及甾核的改良。通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等。从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各种各样的激素。肝脏萃取物常用来治疗贫血症。第十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和白喉免疫苗。

植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇。此外还有矿物及海洋提取法。据统计目前常用的原料药有1500-2000个左右，占全部销售总额的60%。第十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述三、药物的来源药物共有五大来源，即1、微生物发酵法2、化学合成法3、动物脏器提取法4、生化及植物提取法5、矿物及海洋提取法从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。而从吨位来看，则化学合成法占统治地位。第十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述四、药物的分类1、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工两大类。2、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物。3、按生产方式分为：天然提取药物；生物合成药物；化学合成药物。4、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等。第十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）第十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述五、药物作用的机制（机理）1、什么是药物的作用是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病原微生物（如细菌、病毒等）的作用，也就是使机体原有的生理生化功能发生改变。2、药物的作用机制是药效学研究的主要内容，是指引起机体反应的内在过程的规律。就可为临床用药提供可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线索。第十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述3、最简单的药物作用理论—“受体学说”1987年,英国生理学家LangLey根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物质”的假说。后经大量实验演证,已发展为今天的受体学说。目前最简单的药物作用理论是“受体学说”，由“六O六”的发现者埃利希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提出的。“受体”是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），或称为“作用点”。它们能选择性地识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。按照“受体学说”，药物本身必须带有互补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基等。第二十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位。配体（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质。外源性配体：药物D+R=====DR→••••••→E第二十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日【受体学说】（一）占领学说（二）备用受体学说（三）速率学说（四）变构学说（五）能动受体学说第二十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日【药物与受体结合作用的特点】

1）高度特异性（specificity）

2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。

3）受体占领的饱和性（saturality）

4）可逆性（reversibility）复合物解离出药物原形。

5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型

第二十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合力）是指药物与受体结合的能力。是效价强度的决定因素。（2）内在活性（intrinsicactivity；效应力，efficacy）是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。第二十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日【受体调节】1．受体脱敏（receptordesensitization）指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调（down-regulation）。临床意义：出现耐受。

2．受体增敏（receptorhypersensitization）指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的上调（up-regulation）。临床意义：停药反跳。第二十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：

1．渗透压作用硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用

2．脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用

3．影响pH抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）

4．络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒

5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌药物作用的非受体机制第二十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述4、影响药效的因素包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介质的酸碱性等。一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作用的大小，药效的高低。第二十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。化学结构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗药）。例如与乙酰胆碱(1)结构相似的氨甲酰胆碱(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本辛）(3)则为抗胆碱药。第二十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一节概述而化学结构完全相同的化学异构体，因含有不对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋体有药理作用，而右旋体则无作用。例如左旋肾上腺素有药理作用，而右旋体的药理活性很低。当然，药物在人体内被吸收的脏器部位，药物在体内的被氧化、羟基化、还原、脱氢、或在O、N、S等原子上烷基化等作用过程，药物的新陈代谢作用等，都与药物的作用效果紧密相联系，也是我们研究药物作用机制中不可缺少的。第二十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日手性药物光学异构体的药理作用大致有以下五种类型：(1)无治疗活性的光学异构体。氨氯地平的右旋体没有治疗高血压和心绞痛的活性。氯苯吡胺(扑尔敏)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的S－(-)－异构体是抗菌活性体，而R－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。(2)生物活性强度不同的光学异构体。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗胆碱作用左旋体比右旋体生物活性强四倍。(3)生物活性强度相等的光学异构体。普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S－(-)异构体的抗凝血作用比R－(+)体强2～6倍，但S－(-)异构体在体内消除率亦比R－(+)体大2～5倍，所以，实际抗凝血效力相似。(4)生物活性类型不同的光学异构体。丙氧吩右旋体有镇痛作用，左旋体有镇咳作用。(5)生物活性相反的光学异构体。巴比妥类中一些光学异构体间具有相反的药理作用。沙利度胺的两个对映体中只有(R)—对映体具有缓解妊娠反应作用，而(S)—对映体是一种强力致畸剂，在妊娠第1~2个月内服用会导致胎儿畸形闭。第三十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

药物的性质要求

1、理想药物的性质:

根据药物作用机制的不同以及药物作用效果的不同，不同药物能够治疗的疾病范围有限。而且，药物还可以产生不利于机体的作用即不良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。因此，大夫必须对药物的性质有充分的了解，同时药物研究的目标是要发现“理想药物”。“理想药物”的性质可归纳为如下几点：第三十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（1）、应该没有毒性，而且没有副反应毒性反应主要是指用药剂量过大或时间过长，所发生的机体损害性反应，有时也可因医疗差错或意外事故而发生。所有的药物或多或少都有些毒性或副作用，这就要求某些限制性规定，但各国规定不尽相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一种既便宜又有效的广谱抗菌素。但在临床实践中表明，每五万人中会有一例引起危险的再生障碍性贫血。但目前，在美国和英国氯霉素仍是治疗伤寒热唯一有效的备用药品。第三十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日毒性试验：急性中毒试验、慢性中毒试验、亚慢性中毒试验。急性中毒试验：常用LD50表示该化合物的毒性高低。第三十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日极大（毒性）LD50:<1mg/Kg；<50mg大毒LD50：1-50mg/Kg；5-10g中等毒性LD50:50-500mg/Kg；20-30g小毒性LD50:500-5000mg/Kg；200-300g极小毒性LD50:5000-15000mg/Kg；500g基本无害LD50:﹥15000mg/Kg第三十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（2）使用（食用、服用）方便，药效长任何一种药物的服用剂量应该容易被患者接受，不应该要求病人在长时间内频繁地服药。病人忘记服药是一个重要的医疗问题。大多数人能够记住每天服用一片，然而很少人能记住每隔三小时服用四片。因此，长效药物易受到病人的欢迎。第三十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（3）药物储存稳定性好药物必须是稳定的，即使在极端恶劣的气候条件下也应该能够长期储存而不变质的。（4）服用或使用后药效稳定药物的效果不应受到体液、渗出物、血清蛋白或组织酶的严重影响；反而有所增加。例如，红霉素、胰岛素等药物通过口服治疗时在人体吸收之前就已经被口中和胃酶等的破坏作用，因此，就必须改变成注射剂型等，这就涉及到有关的剂型技术。第三十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

世界医药工业的发展现状及趋势

椐世界卫生健康和制药工业市场信息机构——IMSHealth公司提供的信息，2002年世界医药工业销售额首次突破4000亿美元，达4006亿美元，比2001年（3642亿美元）增长了8%，其中药品销售额达2700亿美元。在世界各大医药市场，北美一直保持着良好的增长势头，其销售额占世界51%，其次为欧洲25%，再次为日本12%。第三十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日世界医药业将保持快速增长，据世界卫生组织（WHO）1997年发布的“世界卫生状况”报告，在10年内世界性新药物研究将集中在以下10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。针对这些药物去开发其中的中间体，也是今后开发医药中间体的方向和拓展新的市场机遇之一。第三十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日另外，1992年美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体类新药均要说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这一规定促使对映体纯手性药物研究迅速发展。近年来，有许多手性药物经过“手性转换”以单一对映体形式代替了过去的消旋体形式出售，如Omeprazole(奥美拉唑)，Fluoxetine(氟西汀)、Ofloxacin(氧氟沙星)，cisapride(西沙必利)等。2000年世界药品市场有1/3为手性药物，全球销售额已达到1460亿美元。因此，手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点，21世纪将是发展手性药物的大好时机。第三十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

（1）与其它行业相比，医药行业受世界经济的影响较小

近年来世界GDP的增长在1~2%左右，而医药市场一直保持着8%以上的增长速率，由于药品需求弹性较小，因此受宏观经济的影响较小。预计今后五年中，医药工业仍将以年均7-8%的速率增长，其中发展最快的地区是北美、中东、澳大利亚以及包括中国在内的东亚和南亚。世界医药工业的特征第四十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（2）产品更新换代速度较快由于长期使用一种药品会产生抗性，从而要求药品不断更新换代。另外，随着科学技术水平的提高，新的疾病不断被诊断和发现，也要求治疗的药品发展跟上其步伐，如1981年首次报道艾滋病，90年代到现在，艾治病药物的开发和研究工作方兴未艾。

第四十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（3）行业研发费用大，利润率高

2001年全球排位前15家医药公司中，占据第一位的默克公司，其2001年销售额达403亿美元，利润在销售额中的比例为15.26%，1999~2001三年平均16.72%。第二位的辉瑞公司，销售额为296亿美元，利润在销售额中的比例为24.14%，1999~2001三年平均18.35%。如此巨大的销售额，每年能保持15%以上的营业利润率，研发费用保持10%以上，可以说，医药是一个高投入高回报的产业。

第四十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日医药行业的研发费用占行业总销售额的10~20%，比其他行业都高，开发一个新药品种所需费用已从20世纪90年代的2亿美元左右，上升到5亿美元。从开始研发一个药品到临床研究结束，一般需要10~15年。因此，医药行业的准入门槛非常高。

虽然新药开发费用高，但一旦开发成功一种有特效的药物，即所谓的“巨型炸弹”药物，会改变企业的发展前景。如阿斯特拉公司开发了治疗胃溃疡药的药物奥美拉唑，使其从一家小型公司发展成为国际医药大公司。再如辉瑞公司治疗心血管疾病的药物阿伐他汀连续几年销售额超过50亿美元，2002年销售额位居世界药品首位，达86亿美元，比2001年增长了20%。这样的药品在短短一到二年内就可把所有研发成本收回，加上新药的专利保护期长达15~20年，如此巨大的利润回报吸引了世界各大公司，使其对新药的研发投入不断增加。（4）新药的研发费用大，对医药企业影响巨大

第四十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

与其它行业相比，医药行业的集中度相对较低。但进入20世纪80年代以后，随着新药研发费用的提高，药品销售的全球化趋势不断发展，医药行业的兼并也是一浪高过一浪，如20世纪80年代后期的两个重大兼并，即史克公司和比切姆公司合并和布迈公司和施贵宝公司的兼并，20世纪90年代，兼并风潮愈演愈烈，其中比较大的有：法玛西亚和普强公司的合并，汽巴嘉基公司和山德士公司合并成诺华公司，辉瑞收购华纳-兰伯特组成新辉瑞，并购金额850亿美元。葛兰素-威康与史克合并成葛兰素史克公司，法国罗纳普朗克与赫斯特合并为安万特，阿斯特拉与捷利康合并为阿斯利康公司。同时，这些大公司还不断兼并小医药公司，以壮大业务范围。目前世界前10位制药企业的医药销售额已达全球总销售额的50%。（5）行业集中度不断提高第四十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（6）医药行业受各国医药政策影响很大在美国、加拿大，国家对药品限制的相关政策少，企业可以自由定价，广告促销，美国和加拿大一直是世界最大的医药市场，而且保持较高的增长率。而欧洲特别是西欧和北欧一些发达国家是福利国家，其医药费用是由国家支付的，因此，国家对医疗保健和保险方面的支出严格控制，市场增长率下降。日本则强制每两年药品价格比原来有所下降，也抑制了医药销售的增长。我国实现的公费医疗和医疗保险制度，对进口药和昂贵药品也有限制，从某种程度上抑制了医药市场的增长和国外药品进入国内市场的步伐。第四十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

综合以上特征，世界医药业将保持快速增长，没有周期性，受宏观经济影响较小，为高投入高回报的产业，产业集中度较高，准入门槛高。我国医药企业规模小，最大企业年销售额只有60亿人民币，不到8亿美元，与国外企业相比，缺乏竞争力。但我国医药原料药的产量居世界第二位，仅次于美国，而且原料药的产量年增长率达10%以上，世界原料药的生产正逐步向中国和印度转移，因此，下面简单介绍世界原料药的发展情况。第四十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

原料药是指药品的活性成分，是药品中起治疗作用的成分。据有关专家估计2001年世界原料药的市场规模达140~150亿美元，1996~2001年间，其年均增长在7%左右（也有专家预测，其市场规模在180亿美元）。世界原料药市场在80~90亿美元（不含医药公司自产原料药部分），占原料药总规模的60%。也就是说，国际市场上60%的原料药不是医药公司自己生产的，而是购买原料药，加工成制剂后上市。

西欧（主要有瑞士、英国、意大利、西班牙、比利时、瑞典和芬兰）是全球最大的原料药生产基地，其原料药的总产值达60亿美元左右，占世界总量的40~50%，也是世界最大的原料药出口地区。世界原料药的发展现状及趋势

第四十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

北美（美国、加拿大和墨西哥）原料药的总产值为20~30亿美元，占世界总量的20%。但该地区年消耗各种原料药50亿美元，因此50%以上依赖进口，是世界最大的原料药进口地区。日本原料药的总产值在15亿美元，约大部分为本国生产，是自给自足状态。中国原料药的总产值在15亿美元，是迅速崛起的世界原料药和中间体生产中心。原料药产量的40~50%出口。印度和中国相似，其原料药产量和出口量与中国相当，也是世界原料药的出口地区。第四十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日世界原料药的发展趋势大致如下：（1）世界原料药交易市场仍将扩大从全球药品销售额2700亿美元和原料药销售额仅150亿美元中不难看出，原料药的利润与成药的利润是无法相比的，世界各大制药公司正逐步将原料药让合作者生产，而集中精力从事更重要的研究开发和产品销售工作，因此，世界原料的市场将不断扩大。第四十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

（2）原料药生产向新、特、小发展

目前全球生产与销售的原料药品种多达2000余种，其中交易量超过5000吨的大品种主要有：青霉素、扑热息痛、阿司匹林、维生素C、维生素E、布洛芬和萘普生等十来个品种，绝大部分原料药年交易量不超过100吨，交易额不超过100万美元。其中非专利药原料药的交易额在20亿美元，而专利药原料药的交易额在60亿美元。也就是说，原料药生产向专利药、新药和小品种发展，预计今后这种趋势仍将扩大。第五十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

（3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化

在世界原料药交易市场上，大部分原料药源于合同生产（Outsourcing）。即制药公司委托某些原料药生产厂，按照严格的质量标准和议定书，为其生产原料药或中间体，产品专供委托方制药公司，合同生产厂商不得自行上市。世界跨国制药公司主要分布在美国和西欧，这些地区环保政策非常严格，为了减少本地区环保治理费用，集中精力和财力进行产品研发和市场开拓，跨国公司逐步将其原料药生产向海外转移，推动了原料药合同化生产。

第五十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日目前专利期内的原料药生产主要集中在西欧许多发达国家，这些原料药附加值高，产量小、合同额大。而中国和印度主要生产过专利期的原料药，这些原料药附加值低，产量大、合同额小。影响中国和印度获得专利药合同生产的主要因素有：知识产权保护意识没有西欧发达国家强、生产工艺水平比西欧落后、工艺过程开发能力不如西欧。但迫于环境压力，跨国公司通常将非专利药从发展中国家购买，专利药前4~5步在发展中国家生产，而关键步骤在本企业生产，使合同生产呈现多样化第五十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日

（4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移

北美是世界药品的主要市场，在新药高利润和市场竞争的驱使下，跨国公司将把重心放在研发和营销上，加上当地环境保护政策严格，北美将进一步退出原料药生产，扩大原料药的进口。西欧是世界上最大的原料药生产地区，但西欧受环保压力，很可能停止生产某些污染严重的原料药，将生产基地向发展中国家转移，如通过合作或合资的方式，西欧某些公司正在印度设立企业，生产欧美所需原料药。日本由于环境安全问题和人力成本上升等问题，原料药也将从自给状态转变为进口。第五十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日中国和印度则是原料生产的后起之秀，目前世界上非专利期原料药主要在这两个地区生产。这是由于两国与发达国家相比，劳动力成本低，环保投入少，而与其它发展中国家相比，化学工业又比较发达。但专利药在两国还很少生产，预计随着中国和印度知识产权保护意识的加强、原料药生产水平的提高，专利药的生产也会加强，世界原料药的中心将向这两国转移。

第五十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（5）市场竞争日趋激烈

近年来，新药开发的难度越来越大，“巨型炸弹”型新药也越来越少，销售额排位靠前的诸多专利药即将到期，世界各药厂蓄势待发，预计这些专利药的原料药生产将出现白热化竞争的局面。由于原料药生产投资小而利润高于化学工业，其生产过程与化工过程基本相同，发展中国家（特别是中国和印度）有不少化工公司加入原料药生产行列，今后原料药的竞争将日趋激烈。第五十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日2001年我国化学医药工业总产值1248亿元，共生产24大类，1400多种原料药，常年生产的品种有700-800种。2001年24大类原料药的总生产能力48万吨，总产量30.7万吨，同比增长12%，供应出口12.4万吨。是仅次于美国的世界第二大原料药生产国。在24大类原料药中，抗感染药、解热镇痛药和维生素类药产量最大，分别占总产量的23.5%、19.7%和23.2%。它们也是出口量最大的原料药类别。维生素类药品产量占世界产量的30％，磺胺类及解热镇痛类药品产量位于世界前列。近年来，我国抗感染药中的青霉素盐、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素以及头孢类；解热镇痛药中的阿斯匹林、扑热息痛和安乃近等；维生素类药中的VC和VE都发展很快，成为世界的主要出口国之一。2

我国医药工业及原料药的发展现状及趋势

第五十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日已成为世界第二大原料药生产国，解热镇痛药、维生素和β-内酰胺类抗生素中的许多产品产量和出口量世界第一。目前我国原料药生产优势集中在四类药上：抗生素、解热镇痛药、维生素和皮质激素类药。

（1）抗生素

目前我国抗生素的生产水平处于国际先进水平，原料药占据了国际抗生素原料30%的市场份额。

（2）解热镇痛药

解热镇痛药是我国传统的优势原料药品种，其中扑热息痛、阿司匹林和安乃近的产量居世界前位，扑热息痛的产量占世界总产量的近50%。

我国原料药的现状

第五十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（3）维生素

维生素以VC和VE为主要代表，VC产量近5万吨，是世界最大的生产和出口国。VE产量也快速增长，达12000吨以上。在其它维生素中，我国除极少品种不能生产外，大部分产量和出口量居世界前列。

（4）皮质激素类

近年由于技术重大突破，成本下降，质量达到世界先进水平。以天药股份为龙头的企业，在工艺技术、生产规模、产品质量、成本以及市场占有率上居世界领先水平。第五十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日今后我国原料药除继续扩大抗生素、解热镇痛、维生素和皮质激素类原料药的生产优势外，还将向新、特、专类药物发展：

（1）在抗生素药物中，除加强吨位大的品种青霉素G钾盐、氨苄青霉素和羟氨苄青霉素外，将重点发展头孢菌素类主要是第二代、第三代和第四代头孢菌素产品。喹诺酮类药物重点发展第三代和第四代产品。

（2）维生素类除加强维生素C和维生素E的生产外，还将重点发展部分产量很小不能满足需求或国内无法生产的药物品种，如β-胡萝卜素等。

我国原料药的发展趋势

第五十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（3）其它药物中也重点发展新药和新领域，如心血管类药物中，重点发展降血压药物中血管紧张Ⅱ受体拮抗剂（如缬沙坦）、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂（如卡托普利）和降血脂的他汀类药物等；消化系统类重点发展质子泵抑制剂（PPIs），如奥美拉唑和兰索拉唑等产品；中枢神经系统重点发展抗癫痫、偏头痛、多发性硬化、焦虑症、抗老年痴呆类药，如氟西汀等；呼吸系统药物重点发展气喘和过敏性鼻炎药物；激素及内分泌类主要发展雌激素药，糖尿病药物格列酮类和骨质疏松药物；抗病毒药物发展抗泡疹病毒药物，如阿昔洛韦和泛昔洛韦等。第六十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日七、制药工业的特点1、生产批量小、产值高、利润大，但研究费用也多。2、合成过程复杂，生产操作繁琐，产品纯度高。3、多采用间歇式操作，以保证质量。4、技术密集要求高、销售费用也大，成本高。5、竞争激烈。第六十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体一、微生物及致病微生物自然界中的微生物有成千上万种，种类大约10万多种。但并不是所有微生物都会引起人类产生疾病的。其中引起人体疾病的微生物称为致病微生物，包括有细菌、霉菌、病毒、原虫等微生物。例如细菌、霉菌和病毒（疯牛病病毒、艾滋病病毒、流感病毒及SARS病毒等能侵入体内，大量生长繁殖而引起细胞裂解的病毒）。直到1965年发现磺胺药物之前，细菌性疾病一直是致人类死亡的主要原因。至今抗菌药物仍是消费量最高的一类药物。第六十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日食品中常见的致病性微生物（1）大肠菌群：是用来反映食品是否受到粪便污染的指标。人、畜粪便对外界环境的污染是大肠菌群在自然界存在的主要原因。大肠菌群数的高低，表明了粪便污染的程度，也间接反映了对人体健康危害性的大小。（2）霉菌、酵母：霉菌和酵母是真菌中的一大类，广泛分布于自然界。有些霉菌和酵母对人类是有益的，如酿酒、制酱、生产豆豉、腐乳等。但在某些情况下，霉菌和酵母也可造成食品腐败变质，有的还能产生真菌毒素。因此，霉菌和酵母也作为评价食品卫生质量的指示菌。（3）沙门氏菌：是我国食物中毒的主要病原菌之一。广泛分布于自然界，通常寄居在人或动物肠道内。沙门氏菌种类很多，有的能让动物得病，有的可以让人得病，还有些能让人和动物都得病。它主要污染动物性食品，包括禽畜类、蛋类、奶类及其制品。第六十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日4）金黄色葡萄球菌：它在自然界中无处不在，食品受其污染的机会很多。它能产生一种肠毒素，毒素越多致病力越强。只有30%至50%的金黄色葡萄球菌可产生肠毒素，而且肠毒素的产生与温度、水活性、菌含量密切相关，因此不是含有金黄色葡萄球菌就一定会引起食物中毒。但肠毒素加热不易破坏，煮沸30分钟仍保存部分活性，如果食物中已经存在大量金黄色葡萄球菌并产生大量肠毒素，即使充分蒸煮依然可能造成食物中毒。（5）副溶血性弧菌：副溶血性弧菌是一种海洋细菌，主要来自海产品，存活能力强，在抹布和砧板上能生存1个月以上，海水中可存活47天。随着经济的高速发展，海产品已进入寻常百姓家，由副溶血性弧菌引起食物中毒在沿海地区已超过沙门菌占到第一位。中毒食品主要是海产品，中毒原因主要是烹调时未烧熟煮透或熟制品被交叉污染。第六十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日超级病菌是一种耐药性细菌，这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。2010年10月26日，中国疾病预防控制中心通报三起感染超级耐药致病细菌病例。2015年3月，美出台对抗“超级细菌”计划，拟五年内感染率减半。2016年5月26日​，美国疾病控制和预防中心证实，美国发现首例“超级细菌”病例。2017年1月，美国女患者感染的“超级细菌”对26种抗生素都毫无反应，最终不治身亡。第六十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日演变历史1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。2000年至今，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。第六十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日是由于环境卫生死角多年长成的滥用抗生素是超级病菌产生的第二原因由病菌引发的疾病曾经不再是人类的致命威胁，每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效，但这是抗生素被滥用之前的事情了。每年全世界有50%的抗生素被滥用，而我国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。过去一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而相同病情，现在几百万单位的青霉素也没有效果。基因突变是超级细菌产生的根本原因基因突变是产生此类细菌的根本原因。但在自然状况下，变异菌在不同微生物的生存斗争中未必处于优势地位，较易被淘汰。抗生素的滥用则是这类细菌今日如此盛行的导火线，由于人类滥用抗生素，使得原平衡中的优势种被淘汰，而这种“抗抗生素”的细菌则顺利成长的成为了优势种，取得了生存斗争的优势地位，从而得以大量繁衍、传播。综上，基因突变是产生此类细菌的主要原因，抗生素的滥用对微生物进行了定向选择，导致了超级细菌的盛行。所以，一方面，我们在寻找解决途径的同时，必须注意对抗生素等物质的使用。第六十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日“超级细菌”开始横行我们必将为无知付出代价|超级细菌|抗生素|抗生素滥用_新浪科技_新浪网/d/f/2018-01-16/doc-ifyqqciz7749954.shtml“超级细菌”吃掉肺女大学生抢救21天！一开始像感冒_凤凰资讯/a/20180204/55748411_0.shtml“超级细菌”吃掉肺女大学生抢救21天！一开始像感冒_凤凰资讯/a/20180204/55748411_0.shtml第六十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日再说双硫仑反应：酒精+抗生素真是杀人毒药吗？我们先看一个真实的病例：张先生，40岁，来诊前连续三天应用过头孢哌酮钠，与家人就餐时饮白酒半杯即出现不适（不到平时酒量的四分之一），即出现皮肤充血潮红，胸闷痛，呼吸急促等症状。既往没有心脏病史，也从未发生过心绞痛。急诊心电图显示胸前导联广泛的ST段压低，T波倒置，医生给予补液等处理后张先生的症状在2小时内好转。第六十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日一杯酒撂倒英雄汉：双硫仑反应在1948年，人们发现有一种药物叫双硫仑（常用于橡胶的硫化催化剂），可阻止酒精在体内代谢。服用双硫仑的人即使喝少量的酒，也会出现严重不适，使好酒者对酒产生厌恶而达到戒酒的目的，是治疗酗酒症的药物之一。双硫仑样反应，又称戒酒硫样反应，是由于服用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛在肝细胞线粒体内经过“乙醛脱氢酶”的作用氧化为“乙酸和乙醛酶A”，乙酸进一步代谢为二氧化碳和水排出体外。由于某些化学结构中含有“甲硫四氮唑侧链”，抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。第七十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日是什么决定了我的酒量？一个人的酒量，取决于机体对乙醇与乙醛的代谢速度。我们常见的酒精过量的症状，是乙醇（酒精）与乙醛过量的共同结果。如果是乙醇代谢快，乙醛代谢慢的人，一杯下肚，面红耳赤，心跳加快，三杯下肚，头晕眼花，甚至剧烈呕吐，就是体内乙醛积聚的缘故。而酒精代谢慢，乙醛代谢快的人，刚好跟上述这种人相反，喝酒时候反应不大，但宿醉后清醒的比较慢（乙醇对中枢神经的抑制作用消退较慢）。第七十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日不是所有抗生素都有甲硫四氮唑侧链（抑制乙醛脱氢酶），因此不是所有抗生素都可导致双硫仑反应。头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林（先锋Ⅴ号）、头孢拉啶（先锋Ⅵ号）、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄（先锋Ⅳ号）、头孢克洛等，其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感。如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。但是，头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒，不会引起双硫仑样反应。含有咪唑基团的药物（包括甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮）、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍均可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状等均可引起双硫仑样反应。第七十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体面对如此众多的微生物，我们又是如何分门别类的。通常采用显微观察法，利用显微镜对微生物细胞的结构、组织形态、生长及繁殖状态、颜色、大小等方面来观察微生物而进行分类的。其方法有1、直接涂片法：压滴法、悬滴法。2、染色观察法：单染色法、复染色法。由于不同性质的细菌，其染色后得性质状况也不同。在医学上主要采用革兰氏染色法。第七十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体把成千上万种的细菌，被革兰氏分为两类：1）革兰氏阳性细菌G+，即能被革兰氏试剂(结晶紫及碘)染为蓝色；2）革兰氏阴性细菌G-，即对革兰氏试剂没有反应或呈红至粉红色。其中革兰氏阴性细菌比革兰氏阳性细菌多一层含脂多糖的膜壁，能阻止杀菌剂进入细胞膜，因而难以杀死。3、革兰氏染色法具体操作如下：先用甲基紫或龙胆紫染液处理试样液后，经媒染剂（碘溶液）作用，再用酒精脱色。再用番红或石碳酸复红复染。如果不被脱色呈紫色的细菌叫做革兰氏阳性菌G+。如果被酒精脱色复染成红色叫做革兰氏阴性菌G-。第七十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体二、抗生素及抗菌素1、什么是抗生素（定义）抗生素是生物（微生物、动物、植物）在其生命的活动过程中产生的或用化学、生物、生化方法所衍生的，在低浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的化学物质。或者说是微生物、动物、植物在其生命的活动过程中产生的一类天然有机化合物，具有能在低微浓度下选择性地抑制或杀灭他种微生物或肿瘤细胞的能力的化学物质。抗菌素主要是针对各种细菌、霉菌引起的疾病。第七十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体2、抗生素的种类：在自然界中有4300多种，制备的有30000多种。目前应用在医疗上有120多种，加上半合成的共有350多种。3、抗生素的分类（1）按抗生素的生物来源不同分为放线菌、真菌、细菌、植物、动物产生的抗生素。第七十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（2）按抗生素的作用对象不同分为抗革染氏阳性菌的抗生素：青霉素、红霉素等。抗革染氏阴性菌的抗生素：多菌粘素等。抗结核杆菌的抗生素：链霉素、新雷霉素、卡那霉素等。抗癌细胞的抗生素：放线菌素D、丝裂霉素C等抗病毒的、噬菌体的抗生素：青霉素、四环素等。抗原虫的抗生素：青霉素、红霉素、嘌呤霉素、巴龙霉素等。第七十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（3）按抗生素的作用机制（药理）不同分为抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制蛋白质合成的抗生素抑制生物能（电子转移、氧化、磷酸化）作用的抗生素第七十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体β-内酰胺类：青霉素、先锋霉素（头孢霉素）等氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素等大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、制霉菌素等。四环素类：金霉素、土霉素、四环素等多肽类：多粘菌素类、短杆菌肽、万古霉素（5）按抗生素的生物合成的途径不同分为氨基酸肽类；糖类衍生物；乙酸、丙酸为单位的衍生物。（4）按抗生素的化学结构不同分为第七十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体抗生素主要来源是发酵法（生物合成），少数利用化学合成或半合成制得。

发酵法工艺过程包括发酵及提取两大部分。4、抗生素的生产方法及其工艺过程第八十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（1）发酵发酵是指某些物质通过微生物所产生的酶的作用转化为其它物质的过程。抗生素大多是微生物的次级代谢产物，是产生菌在一定条件下，利用各种养料通过自身产生酶的作用下合成的。（2）抗生素的生产工艺过程菌种的挑选→孢子的制备→种子的制备→发酵→发酵液的预处理→提取及精制→成品检验→成品包装。第八十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体a菌种(的挑选)：从自然界的土壤等来源中获得能产生抗生素的微生物，经分离、纯化、选育后称为菌种。b孢子的制备：一般将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续将其接种到灭过菌的固体斜面培养基上，经培养（25℃、5-7天后）得到经过进一步扩大培养的孢子。c种子的制备：是使孢子发芽，繁殖获得足够的菌丝，以便接种到发酵罐中去进行发酵生产。第八十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体d发酵：在一定的条件下（合适的温度、培养基、菌种等），把种子接到发酵用的培养基上使其产生足够的抗生素。e提取及精制：发酵结束后，根据发酵液中各物质的性质（物理或化学的），利用物理或化学方法将抗生素，分离、提取、精制成为合乎药典规定的产品。f成品检验：对产品按药典的规定要求逐项分析检测。如效价、毒性、无菌、水分、酸碱度、混浊度、结晶度、色泽、（晶体颗粒）大小等测定。g成品分装：分装为制剂厂进行生产的小包装或制剂加工的大包装（原料药）。第八十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体5、对抗生素类药物的性质要求必须具有“理想药物”的性质特征。同时还有其自身的性能要求。（1）具有抗菌作用选择性与广谱性。（2）具有抗菌与抑菌作用。（3）细菌不应产生抗药性（耐药性）。（4）抗生素的吸收、分布、杀菌、排泄作用迅速，同时必须保持长效（溶解、渗透、亲合作用等要迅速有效）。第八十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体三、抗生素类药物及其中间体抗生素类药物：

青霉素类、先锋霉素（头孢霉素）类、四环素类、红霉素等。药物用中间体是指那些专门用来生产药品的关键原料。如：6-APA（6-氨基青霉烷酸）生产青霉素的、7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）生产先锋霉素（头孢霉素）的第八十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体四、青霉素及其医药中间体1、青霉素(Penicillins)

：青霉素是一类含有β-内酰胺结构的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinumnotatum）（点青霉菌）等的分泌物中分离而得。第八十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体天然青霉素有七种（青霉素G、N、K、X、（2）F、双氢、戊烯（-3)等，结构通式如下：其中，若未特别指明，R2一般为H

第八十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（1）青霉素的功能青霉素类药物主要是对革兰氏阳性菌有抑制作用，少数个别品种可抑制革兰氏阴性菌。其作用机理是干扰构成细胞壁的一种重要组分的合成，而这种组分在哺乳动物细胞中不存在。因而无毒副作用，但部分患者对其有严重的过敏症。使用时务须“皮试”。第八十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（2）青霉素的生产方法：目前生产的青霉素方法有化学合成法、半合成法、微生物发酵法。青霉素主要由点青霉菌经分离、引变等处理，培养出合乎生产需要的变种51-20菌株，采用发酵法来生产；也有采用半合成法生产。（3）青霉素的化学性质：能起到抑菌作用的是β-内酰胺结构，这类结构的化合物不稳定，遇酸、碱、受热等都易分解而失去生物活性。同时部分患者有过敏症反应。第八十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体A、在碱溶液中，青霉素中的β-内酰胺键水解破裂。B、在酸溶液中，在PH=2的情况下重排形成青霉素二酸。在PH=4的情况下断裂形成青霉烯酸。C、在受热100℃稀酸中，环断裂分解形成青霉醛及青霉胺。D、在甲醇、铜离子、锌离子、锡离子等中其β-内酰胺环断裂。F、在异青霉素酰胺酶作用下其酰胺键断裂分解。第九十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体如青霉素在胃里可能被胃酸破坏。因此，青霉素G只能供注射用，不能口服。其反应如下：第九十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（4）青霉素的种类与性能青霉素是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物（苄基青霉素的Na或K盐），但对革兰氏阴性细菌，除少数外，很少有抑制作用。目前用于临床治疗的常用青霉素有5种。如下表：结构通式如下：其中，若未特别指明，R2一般为H。第九十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日表5-1

常见的青霉素类药物第九十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体由于临床应用上青霉素出现耐（抗）药性，近年来使用在R1、2上引入空间位阻较大的或不共平面性的基团，使之在青霉素酶的作用环裂的倾向得到降低或抑制，保持了其药效。如苯咪唑青霉素、硫苯青霉素、咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素等。对革兰氏阴性菌、绿浓杆菌的活性较强，属于广谱抗菌药物。第九十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体2、青霉素类医药中间体（1）6-氨基青霉烷酸（6-APA)由于青霉素的天然产物存在不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄等三大问题。从而出现半合成青霉素。6-氨基青霉烷酸（6-APA)亦称无侧链青霉素，它是合成其他半合成青霉素的关键中间体，其合成制备方法有以下三种：第九十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日A、由青霉素G钾盐在青霉素酰胺酶作用下裂解而成6-氨基青霉烷酸（6-APA)；B、青霉素发酵液中提取而得(6-APA)；C、化学合成法。现在工业上主要采用酶裂解法生产(6-APA)。第九十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（2）苯乙酸：理化性质：C6H5CH2COOH；分子式C8H8O2；分子量136.15；熔点77-78.5℃；沸点265℃，溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳；LD50大鼠口服2250mg/Kg,动物试验有致畸作用，是青霉素G、青霉素X、羟胺苄青霉素的中间体（前体物质）其合成路线是由氯苄先氰化然后水解制得本品。C6H5CH2Cl→NaCN/氰化→C6H5CH2CN→H2S04、H2O/酸性水解法→

C6H5CH2COOH。C6H5CH2CN→NaOH、H2O/碱性水解法→C6H5CH2COONa→HCl/酸化→C6H5CH2COOH第九十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体

（3）5-甲基-3-苯基异噁唑及其衍生物5-甲基-3-苯基-4-异噁唑

它们是生产苯唑青霉素及其衍生物氯唑青霉素、双氯青霉素的中间体。

第九十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日5-甲基-3-苯基异噁唑其合成方法由苯甲氯肟与乙酰乙酸乙酯环合后水解而得。第九十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体3、青霉素的半合成法由6-APA+侧链（酰化剂）→酰化/反应→而成常用方法有（1）酰氯化法：将侧链制成酰氯R1COCl如以苄基青霉素(青霉素G)为原料的苯唑青霉素及羟氨苄青霉素合成路线如下图所示。第一百页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日苄基青霉素(青霉素G)为原料的苯唑青霉素及羟氨苄青霉素合成路线图第一百零一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（2）酸酐酰化法：将侧链制成酸酐R1COOCOR16-APA+R1COOCOR1→酸酐酰化/反应→第一百零二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体五、先锋霉素类抗生素及其医药中间体1、先锋霉素类抗生素是一类（与青霉素的结构有相似之处）分子内含有β-内酰胺结构的化合物，并具有与青霉素相似的作用和作用原理。主要用于治疗耐药金葡萄菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种感染，如肺部、尿路和呼吸道感染，败血症，脑膜炎等。结构通式如下：第一百零三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体先锋霉素在其发展的过程中，按发明的年代的先后及抗菌性能的不同，在临床上常将其分为一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基础扩大其抗菌谱系增强对耐药菌株的作用功能。第一百零四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（1）先锋霉素类抗生素的功能主要用于治疗耐药葡萄球菌及一些革兰氏阴性菌引起的各种感染。如肺部、尿道、呼吸道感染、败血症及脑膜炎等，对绿浓杆菌无效。杀菌力强大，针对青霉素过敏者，使用较为安全。（2）生产方法所有的先锋霉素类抗生素，都是采用半合成法合成制备的。因为头孢霉菌的发酵中均无法产生头孢菌素类抗生素。因而称为先锋霉素。第一百零五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成在酰化时有采用化学酰化法及微生物酰化法。因此其合成先锋霉素生产关键是主要中间体7-ACA及7-ADCA的合成。第一百零六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体由于侧链R及X的不同，而有许多品种，按其发明的年代的先后及抗菌性能的不同，在临床上常将其分为一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基础扩大其抗菌谱系增强对耐药菌株的作用功能。其通式如下：（3）先锋霉素的种类与性能第一百零七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日临床常用的先锋霉素如下表：第一百零八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体（4）先锋霉素的化学稳定性先锋霉素的稳定性高，耐酸、耐β-内酰胺酶分解，杀菌力强，但个别品种有一定的毒性。第一百零九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日是生产先锋霉素I（头孢噻吩）、先锋霉素Ⅲ（头孢甘氨）、氰基先锋霉素、吡啶先锋霉素等的中间体。（1）7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）

2、先锋霉素类医药中间体主要有7-ACA、7-ADCA及其它侧链基团。第一百一十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日7-ACA合成路线有三条A、亚硝酰氯法：由头孢霉菌发酵生产头孢菌素C；再用头孢菌素C在甲酸中用亚硝酰氯处理，通过亚氨基内酰的生成，再水解而得7-ACA。其合成的路线如下：第一百一十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一百一十二页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第一百一十三页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日B、硅酯法：由头孢菌素C的钠盐用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化磷氯化，生成氯化亚胺衍生物，加正丁醇醚化，最后在甲醇水溶液中水解制得7-ACA。第一百一十四页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日（2）7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）是合成其它先锋霉素的重要中间体。其合成方法有：A、酶解法:由头孢菌素C通过酶解法制得7-ACA还原制得7-ADCA。B、青霉素（G钾盐）扩环法：由青霉素G钾盐为原料将其转化为相应的亚砜酯，然后扩环重排为7-苯乙酰氨基头孢烷酸，最后采用化学或酶水解的方法制得7-ADCA由于头孢菌素C的转化率比青霉素G低，目前仍以青霉素扩环法生产为主。其生产的路线如下：点青霉菌51-20→发酵→生产青霉素G→用碱中和产生青霉素G钾盐→氧化→酯化→扩环→水解脱酯→脱苯乙酰氧基→7-ADCA。第一百一十五页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日C、酶解法:由头孢菌素C通过酶解法制得7-ACA。

第一百一十六页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体先锋霉素I(头孢噻吩、噻孢霉素)的合成路线。第一百一十七页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体又如先锋霉素（头孢霉素）Ⅳ是采用微生物酶酰化法，采用固定化酶技术，将无色杆菌细胞吸附在羧甲基纤维素（DEAE）载体上。其合成途径为：7-ADCA（0.1%）+C6H5CHNH2-COOCH3(苯甘氨酸甲酯0.5%）→无色杆菌细胞/羧甲基纤维素（DEAE）载体上、5h后→85%的7-ADCA转化成为先锋霉素（头孢霉素）Ⅳ（头孢力新）第一百一十八页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体六、β-内酰胺酶的抑制剂β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，它会使某些β-内酰胺类抗生素产生水解而破坏（失活）。这就是细菌产生耐药性的主要机制。它对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又是具有抗菌活性。第一百一十九页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日第二节抗生素类药物及其中间体1、舒巴坦：又称青霉烷砜Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，是人工合成第一个此类抑制剂。其合成途径是以6-APA原料→用亚硝酸钠重氮化→用溴气溴代→高锰酸钾氧化→氢气催化氢化→而得2、克拉维酸：又称棒酸是从链霉菌得到的非经典的β-内酰胺抗生素，是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。第一百二十页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日四环素类抗生素(四环素母核tetracyclineantibiotics)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉（chlotetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架。其不良反应有：①消化道反应。②肝损害。③肾损害。④影响牙齿及骨骼的发育，故8岁以下小儿禁用。⑤有局部刺激，故不可肌注，静滴宜充分稀释。⑥有过敏反应。⑦使用时间稍长，易致肠道菌群失调。⑧含钙及二价以上金属离子之药物、食物，均可形成络合物而阻碍其利用。四环素类抗生素四环素为抑菌性广谱抗生素，除革兰氏阳性、阴性细菌外，对立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体均有作用。成人可口服，静滴时，用葡萄糖液稀释后滴注。注意：口服时盐酸盐比碱吸收好，但刺激性较大；宜空腹服用，以免与食物发生作用；过期后严禁再用；肝、肾功能不全者慎用，孕、乳妇及8岁以下小儿禁用。第一百二十一页，共二百七十五页，编辑于2023年，星期日临床应用用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病的临床治疗。一般临床首选多西环素。1.立克次体感染：对斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、再燃型斑疹伤寒、立克次体病和恙虫病等，四环素可作首选。对柯克斯立克次体引起的非典型肺炎也具有好的疗效。2.衣原体感染：四环素对鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，对肺炎衣原体引起的肺炎，对沙眼衣原体引起的非特异性尿道炎子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼等，口服或局部应用均有疗效。多西环素为首选。3.支原体感染：对肺炎支原体引起的非典型肺炎及非特异性尿道炎，有良好疗效。4.螺旋体感染：治疗博氏疏螺旋体所致慢性游走性红斑和回归热螺旋体引起的回归热为最有效的药物。5.细菌性感染：治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌病均为首选药物。第