从gold论噻托溴胺治疗地位

从gold论噻托溴胺治疗地位第1页/共57页COPD评估的目的是确定疾病的严重度以指导治疗，包括评估疾病对患者健康状况的影响及未来事件（如急性加重）的风险。评估要点包括：

患者当前症状气流受限程度急性加重风险合并症GlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPDCOPD的评估的目的和要点©2013GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第2页/共57页

2013GOLD对COPD的评估症状评估评估气流受限程度评估急性加重风险合并症第3页/共57页症状评估UsetheCOPDAssessmentTest(CAT)or

mMRCBreathlessnessscaleorClinicalCOPDQuestionnaire(CCQ)

©2013GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第4页/共57页评估气流受限程度采用肺功能检查对疾病严重度分级，以80%、50%和30%的预计值将严重度分为4个等级©2013GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第5页/共57页评估急性加重风险采用急性加重史和肺功能检查。过去一年内发生2次或2次以上急性加重或FEV1<50%预计值是高风险的预测因子有过一次或一次以上COPD急性加重住院史的患者应归于高风险患者。(OneormorehospitalizationsforCOPDexacerbationsshouldbeconsideredhighrisk.)©2013GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第6页/共57页7mMRC评分01234剧烈运动快走或上坡比同龄走的慢或平路时要休息走100m或数分钟后要休息不能离开房间或穿脱衣服呼吸困难GOLD2011第7页/共57页8CAT评分012345无痰胸闷爬坡气促体力活动受限可外出睡眠精力咳嗽好好无无无无可痰胸闷爬坡气促体力活动受限可外出睡眠精力咳嗽非常不好不好均很重很多总是不可CAT=10常常不能运动易疲劳走路比别人慢或停下来休息JonesPWetal.BMCPulmonaryMed.2011:42第8页/共57页风险（急性加重病史）>210mMRC,0-1CAT<10orCCQ,0-1

4321mMRC>2CAT>10orCCQ>1风险（气流受限的GOLD分级）(C)症状少，高风险(A)症状少，低风险(B)症状多，低风险(D)症状多，高风险综合评估（GOLD2013年更新）第9页/共57页García-AymerichJetal.Thorax2011;66:585-90慢阻肺急性加重住院：并发死亡率1次急性加重住院=2次急性加重存活%慢阻肺住院是否至死亡的时间（年）第10页/共57页

2013GOLD对COPD的治疗第11页/共57页COPD的治疗目标

----2013GOLD减轻症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低

死亡率预防和治疗急性加重减轻

症状降低

风险远期目标近期目标第12页/共57页稳定期治疗药物分类COPD稳定期治疗药物支气管扩张药β2受体激动剂短效SABA长效LABA福莫特罗、沙美特罗等抗胆碱能药物短效SAMA异丙托溴铵长效LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4抑制剂其他支扩药/激素复方

支扩药按需或定期使用可预防和减少症状（A级证据）第13页/共57页支气管舒张剂是控制症状的核心用药激素吸入优于口服（A级证据）

长效优于短效（A级证据）

联用优于单用，可β2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）支气管剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素

推荐用于FEV1<50%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）茶碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）2013GOLD第14页/共57页12342013GOLD关于噻托溴铵的描述第15页/共57页COPD稳定期药物治疗患者首选可选其他可选ASAMA或SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA+LABA茶碱SABA+（或）SAMACLAMA或ICS+LABALAMA+LABA茶碱SABA+（或）SAMADLAMA和/或ICS+LABALAMA+LABA+ICS或ICS+LABA+PDE4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦茶碱SABA+/SAMALAMA+ICS推荐首选备选LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂茶碱SABA+（或）SAMA羧甲司坦2013GOLD第16页/共57页COPD的发病机制第17页/共57页BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制

包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+

淋巴细胞蛋白酶刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路第18页/共57页气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中的

主要因素之一BarnesPJ..Chest2000:117;10s-14sPeterJ.Barnes，Chest，2000第19页/共57页噻托溴铵的药理作用机制第20页/共57页噻托溴铵—长效抗胆碱药药理机制TinaKoumis，NewDrug，2005PeterJ.Barnes，chest，2000M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多节前纤维副交感神经节节后纤维乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体

(+)M1-受体(+)M2-受体

(–)M3-受体

(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体第21页/共57页毒蕈碱型胆碱受体亚型选择性异丙托溴铵

0.11 0.035 0.26噻托溴铵 14.60 3.600 34.70

中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体解离半衰期(小时)

M1 M2 M3

DisseBetal.LifeSci(1999)第22页/共57页噻托溴铵显著减少小气道闭合率人体肺精密切片显微录像+图像分析细支气管<2mm内径GrahamSturtonetal对照75100876543-log[卡巴胆碱(M)]%收缩02550对照卡巴胆碱+噻托溴铵

(0.3nM)+噻托溴铵(0.3nM)第23页/共57页噻托溴铵支气管扩张反应的CT形态测量学

基线COPD患者吸气的高分辨率CT图像使用噻托溴铵后使用支气管扩张剂后

使用支气管扩张剂前

HasegawaMetal.thorax2009第24页/共57页

噻托溴铵治疗COPD的疗效？25持续改善肺功能，提高运动耐量缓解呼吸困难，改善生活质量降低急性加重风险，减少全身激素及抗生素使用降低全因死亡率，降低心血管事件风险，延长患者存活期第25页/共57页噻托溴铵30min显著改善FEV1

▲噻托溴铵(n=356)——1天……8天---364天□异丙托溴铵(n=179)P<0.05W.Vincken，EurRespirJ，2002首次给药30min后，显著改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著改善，未出现耐受现象用药后时间（分钟）30持续改善肺功能，提高运动耐量第26页/共57页治疗1年噻托溴铵持续改善FEV1谷值P<0.001

atalltimepoints基线水平ΔT-I=

150mL噻托溴铵（n=356)异丙托溴铵（n=179）W.Vincken，EurRespirJ，2002第27页/共57页治疗4年噻托溴铵持续改善肺功能UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心P<0.001DonaldP.Tashkin，NEnglJMed，2008第28页/共57页首日用药后噻托溴铵即提高运动耐受时间=228s=236sMaltaisetal.Chest，

2005用药后2小时15分P=0.002P<0.001P<0.001评价方法：6分钟步行距离第29页/共57页□安慰剂（n=18）

■噻托溴铵(n=18)1天后21天后△耐受时间（S）150100500-50P=0.017噻托溴铵改善71%患者运动耐量EurRespirJ2012O’Donnell,ERJ,2004评价方法：6分钟步行距离第30页/共57页

噻托溴铵治疗COPD

缓解呼吸困难改善生活质量31第31页/共57页SGRQ改善大于4分百分比SGRQ总分异丙托溴铵噻托溴铵P＜0.001P＜0.05治疗天数治疗天数治疗1年异丙托溴铵较

噻托溴铵显著改善SGRQ总评分

n=553，双盲双模拟RCTWVincken，EurRespirJ，2002第32页/共57页SGRQ改善值肺气肿表型非肺气肿表型对于不同表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗FujimotoK，IntJChronObstructPulmonDis，2011评估方法：SGRQ问卷第33页/共57页改善症状达到临床满意

噻托溴铵优于沙美特罗

113571691—安慰剂

(n=326)沙美特罗(n=354)噻托溴铵

(n=356)基线平均得分用药时间/天改善JamesF.Donohue,CHEST,2002†P<0.01P<0.05P<0.05平均总得分临床满意†P<0.01†P<0.01评估方法：SGRQ问卷第34页/共57页对于不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分AnzuetoA，IntJChronObstructPulmonDis，20092项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921P＜0.001第35页/共57页

噻托溴铵治疗COPD

降低急性加重风险减少全身激素及抗生素使用第36页/共57页持续使用噻托溴铵显著降低急性加重风险患者类型UPLIFT研究n=5993，4年,多国多中心噻托溴铵组n=1384其它治疗方案n=1355P-值中度COPD首次急性加重发作中位时间(月)23.117.5<0.0001平均急性加重发作次数/患者*年0.560.70<0.0001重度COPD首次急性加重发作中位时间(月)13.2

9.8

0.002平均急性加重发作次数/患者*年0.850.970.003MarcDecramer,Lancet,2009.延缓首次急性加重中位时间5.6个月

减少20%急性加重次数延缓首次急性加重中位时间3.4个月

减少12%急性加重次数第37页/共57页噻托溴铵较沙美特罗降低17%急性加重风险POET-COPD®研究5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%17%ClausVogelmeier,NEnglJMed.2011.P<0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重发生的时间(天)28%沙美特罗噻托溴铵P<0.001急性加重急性加重住院第38页/共57页噻托溴铵延迟首次急性加重时间达187天POET-COPD®研究42天ClausVogelmeier,NEnglJMed.2011.第39页/共57页急性加重发生及治疗干预噻托溴铵少于LABA+ICSINSPIRE-COPD

®研究JadwigaA.Wedzicha，AmJTespirCritCareMed.2008第40页/共57页噻托溴铵减少急性加重后

全身激素和抗生素使用ClausVogelmeier,M.D,.NEnglJMed.2011JadwigaA.Wedzicha，AmJTespirCritCareMed.200820%风险降低18%风险降低10%风险降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P<0.001噻托溴铵沙美特罗氟替卡松P=0.028P=0.004

发生急性加重后，噻托溴铵减少全身激素和抗生素使用率第41页/共57页

噻托溴铵治疗COPD

降低全因死亡率降低心血管事件风险延长患者存活期第42页/共57页噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险死亡原因（人数）噻托溴铵n=4435安慰剂n=3384总死亡人数4246心血管事件1116心脏骤停47死亡原因（人数）噻托溴铵n=10846安慰剂n=8699总死亡人数476477心脏骤停3123心肌梗死101111心脏衰竭252261汇总分析30个试验≥4周，RCTn=19545汇总分析19个试验RCTn=7819CelliB,Chest,2010KestenS,Chest,2006第43页/共57页噻托溴铵较LABA降低20%死亡率AndreaS.Gershon，COPD，2008存活率天数——

噻托溴铵——

LABA2003—2006年n=7218第44页/共57页长期用药噻托溴铵死亡率低于LABA+ICS死

亡

率治疗时间噻托溴铵沙美特罗氟替卡松UPLIFTn=5993，4年TORCHn=6112,3年3年MiravitllesM，InternationalJournalofCOPD，2009第45页/共57页

噻托溴铵与其他LABA联合治疗COPD

第46页/共57页噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险，降低重度急性加重引起的住院风险，降低全因病死率。联合使用不同作用机制的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效2013GOLD关于噻托溴铵联合用药的描述减少ICS用量第47页/共57页噻托溴铵、福莫特罗

以及联合治疗对FEV1的影响VanNoordJAetal.ERJ2005;26:214-22*******,***N=710.0250白天FEV1值1272001501005086234433886自基线期的FEV1的改变（毫升）夜间FEV1值噻托溴铵组福莫特罗组联合治疗组第48页/共57页噻托溴铵+福莫特罗VS.氟替卡松+沙美特罗：

对FEV1的作用RabeKFetal.Chest2008;134:255-621.31.41.51.61.71.81.92.00:001:002:003:004:005:006:007:008:009:0010:0011:0012:00噻托溴铵18µg+福莫特罗12µg一天两次沙美特罗5