合成抗菌药及抗病毒药

关于合成抗菌药及抗病毒药第一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日抑制或杀灭病原微生物的药物。抗生素抗菌药合成抗菌药第二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日合成抗菌药指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病的药物。按结构分类定义喹诺酮类抗菌药噁唑烷酮类抗菌药磺胺类抗菌药第三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.1磺胺类抗菌药及其增效剂磺胺类抗菌药含有对氨基苯磺酰胺基结构，人工合成。优点：抗菌谱广，对多种球菌（如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌）及某些杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌等）都有抑制作用。用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、肠道及其他细菌感染。第四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.1.1磺胺类药物的发展“对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….”----Spink第五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日磺胺药物的研究1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现磺胺类化合物百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的细菌感染。1931，300个偶氮化合物1932，百浪多息第六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日磺胺药物的研究1935年，发现对氨基苯磺酰胺在体内、体外均有抑菌作用。从而确定了对氨基苯磺酰胺才是其活性结构。磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。第七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日磺胺类药物的发展状况:1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有

20余种。40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注。第八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日磺胺类药物发展的两个时期研究内容代表药物第一个时期1945年以前研究磺胺结构以及取代基团对抗菌活性的影响。磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶等。第二个时期20世纪50年代以后改善磺胺类药物的溶解度，降低副作用，寻找中长效药物磺胺甲氧嗪SMP、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛（周效）等。第九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日二、典型药物磺胺嘧啶（Sulfadiazine)用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染。在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%，治疗流行性脑炎。第十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日制成钠盐，水溶性较好，用于沙眼、结膜炎及其他眼部疾患的治疗，吸收快，作用好。磺胺醋酰（Sulfacetamide-SA）第十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.1.2磺胺类药物的作用机理Wood-Fields的代谢拮抗学说（1938-1940年）磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。1、电荷分布相似；2、结构相似：长-0.67nm，宽-0.23nm第十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日抗菌机制四氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物,选择性合成辅酶F，是细菌DNA合成的必需物质。第十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日作用机理代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。第十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日1.对氨基苯磺酰胺为必需结构；2.苯环为必需基团；3.1位N原子单取代；4.4位较少取代。12.1.3磺胺类药物的构效关系第十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日构效关系（一）磺胺SN是必须结构，取代基互为对位引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。第十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日构效关系（二）无取代基，或取代基易代谢转化为氨基才有活性。单取代抑菌增强，双取代无效，芳杂环取代活性好。第十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日【抗菌作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。TMP与磺胺药合用，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。12.1.4抗菌增效剂——甲氧苄啶TMP第十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日甲氧苄啶TMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧苄胺嘧啶典型药物第十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日甲氧苄啶的作用机理四氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物合成辅酶F，是细菌DNA合成的必需物质。甲氧苄啶第二十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日甲氧苄啶的临床用途与磺胺甲恶唑合用，称为复方新诺明，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症。治疗伤寒、副伤寒；与长效磺胺类药物合用，用于治疗耐药恶性疟疾；可与四环素、庆大霉素合用，增强抗菌效力。第二十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。12.2喹诺酮类抗菌药优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其是氟喹诺酮类药物。第二十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日自1962年萘啶酸被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物。12.2.1喹诺酮类抗菌药的发展概况与分类1962年发现萘啶酸结构新颖，简单易于合成缺点：抗G-菌，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。喹诺酮类药物发展史第二十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日抗菌谱广，抗菌活性强；口服吸收好，副作用小；结构简单，成本低。1980年，诺氟沙星，第一个氟喹诺酮类药物。第二十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星第二代(1969-1979)诺氟沙星、氧氟沙星(氟喹诺酮类)第三代(1980-1996)

那氟沙星、帕珠沙星等

第四代(1997-)

莫西沙星、克林沙星、吉米沙星

(新型氟喹诺酮类)喹诺酮类药物历经了四十多年的发展，从其抗菌作用活性角度，可分为四代。第二十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日各代喹诺酮类药物的主要特性——发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强超广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

药动学特性包括：药物血浓和组织中浓度，t1/2第二十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日XNROCOOH12345678基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需12.2.2喹诺酮类抗菌药的构效关系在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。第二十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日构效关系C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C8引入氟；甲氧基取代C8氟XNOCOOH12345678F环丙基哌嗪环F甲氧基↓甲基哌嗪环第二十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟沙星、环丙沙星等。构效关系第二十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日C7引入甲基哌嗪环→口服吸收↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美沙星、氟罗沙星。甲氧基取代C8的氟→光敏反应↓,如莫西沙星。构效关系第三十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日环丙沙星抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。12.2.3常见的喹诺酮类抗菌药（1）第三十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.2.3常见的喹诺酮类抗菌药（2）氧氟沙星主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星活性为氧氟沙星的2倍，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。第三十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病。全国450万结核病人，患病人数居全球第二位。抗结核药物是可以抑制结核分支杆菌，用于治疗和防止该病传播的药物。12.3抗结核病药第三十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日抗结核药物分类1.合成抗结核药物异烟肼P2362.抗生素类利福平P239对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用。第三十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日“世界防治结核病日”第三十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日真菌在自然界分布广泛，共150万种，绝大多数对人有利。如酿酒、制酱，发酵饲料，农田增肥，制造抗生素，生长蘑茹，食品加工及提供中草药药源。12.4抗真菌药物第三十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日其中有300多种真菌可引起动、植物和人类的多种疾病，在人类主要有三种类型：①.真菌感染；②.变态反应性疾病；③.中毒性疾病。第三十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日真菌根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等。（毒力低，对正常人群不致病，大多在久病体弱，免疫力低下时发生）12.4抗真菌药物霉菌第三十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日

白色念珠菌或亦称“白色假丝酵母”。一种呈椭圆形、行出芽繁殖的假丝酵母。通常存在于正常人的口腔、肠道、上呼吸道等处，能引起鹅口疮等口腔疾病或其他疾病。着色真菌病是指由多种着色真菌引起的皮肤、皮下组织和内脏感染。

着色真菌第三十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日真菌感染真菌感染分为浅部、深部感染两类。浅部感染由各种癣菌引起，主要发生于皮肤、毛发、指（趾）甲，发病率高。如头癣、体癣、股癣、手足癣及花斑癣等。深部感染由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要发生于内脏及深部组织，发病率虽低但可危及生命。

–抗生素的大量使用或滥用，导致菌群失调

–免疫抑制剂的大量应用–白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力第四十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日抗真菌药是指能抑制或杀灭真菌的药物。抗真菌作用显著的有两大类。1.抗真菌抗生素：多烯类和非多烯类2.合成抗真菌药：唑类抗真菌药非唑类抗真菌药抗真菌药的分类第四十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.4.1抗生素抗真菌药物12.4.1.1多烯类产生菌种：由放线菌产生，有60多种临床用途：对深部真菌感染有效典型药物：两性霉素B(P241)结构特点：大环内酯；一个氨基糖；共轭双键；第四十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日作用机理:破坏真菌细胞膜与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物（氨基酸、核苷酸、电解质等）外漏，导致真菌死亡。临床应用：全身性深部真菌感染的首选药物。治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎。副作用大，注射后发生寒战、高热、头痛；肾损害是主要副作用；注射过快引起心律失常。第四十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.4.1.2非多烯类非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效。代表药物：灰黄霉素、西卡宁（癣可宁）是人类发现的第一个抗真菌抗生素。灰黄霉素Griseofulvin，1939年，由灰黄青霉菌培养液中提得。第四十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日为浅表抗真菌药，口服给药，油脂食物促进吸收，分布于全身，脂肪、皮肤、毛发含量高。

特点:①抑制皮肤癣菌强大，对深部真菌无效。②抑制新生菌、代谢旺盛菌强大。

[应用]1.头癣：效果最好（治愈率90%以上）2.体、股、手足癣有效（疗程2-4周）。3.指（趾）甲癣疗程长（6-12个月，外用因不易通过角质层疗效差）。第四十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.4.2合成抗真菌药物12.4.2.1唑类抗真菌药近十几年中，随着伊曲康唑和氟康唑在治疗曲霉菌、全身性念珠菌、脑膜炎隐球菌感染上取得较好疗效，氮唑特别是三氮唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性引起人们注意，开发了一批成功药物。唑类抗真菌药主要有两种结构：咪唑类：咪康唑、克霉唑、酮康唑、益康唑、噻康唑、硫康唑等三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑等p242第四十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日一、咪唑类抗真菌药的结构特点乙醇的取代物

–羟基为氯苯醚

–C-1被二氯苯基取代

–C-2与咪唑基联结C-1是手性碳使用消旋体咪康唑第四十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日二、代表药物——克霉唑Clorrinazole第一个唑类抗真菌药临床供外用，口服吸收快，但吸收无规律。广谱抗真菌药，常用于治疗皮肤念珠菌感染，如体癣、足癣、甲癣等以及黏膜念珠菌感染如唇部、口咽、指间感染等第四十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日克霉唑合成路线：克霉唑的合成，以邻氯苯甲酸为原料，在硫酸的催化下用乙醇酯化，所生成的邻氯苯甲酸乙酯与溴化苯基镁进行加成得三苯甲烷化合物，水解成羟基物，用氯化亚砜使之氯化，最后与咪唑缩合得到克霉唑。第四十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日酮康唑Ketoconazole1981年上市，第一个可口服的咪唑类抗真菌药。曾口服用于治疗浅表真菌感染，有强大的抗菌活性。但随后发现有肝毒性和抑制激素合成，限制了其临床应用。现多为外用，如西安杨森采乐。第五十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日氟康唑Fluconazole又名大扶康，1988年上市，药效是酮康唑的5-10倍。三氮唑第五十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日氟康唑的理化性质及临床应用性状：白色结晶无嗅或微带特异臭味易溶于乙醇和甲醇。可以口服，治疗浅部真菌感染和深部真菌感染。副作用小。生物利用度90%，t1/2=17-34h,以原型从尿中排除。第五十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日伊曲康唑Itraconazole92年在美国上市，口服广谱抗真菌药。亲脂性高，广泛分布于各组织，主要用于深部真菌感染，其肝损伤低于酮康唑。第五十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日伏立康唑白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌(198/198;100%)热带念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌(43/43;100%)葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100第二代三唑抗真菌药，抗菌活性是氟康唑的10-500倍。第五十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌的细胞色素P450,导致真菌细胞损失正常的甾醇,而14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,导致细胞内容物渗出和细胞膜的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡，发挥抑菌作用。三、唑类抗真菌药的抗菌机制第五十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日作用机制第五十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日四、唑类抗真菌药的构效关系唑类抗真菌药的结构特点为：①分子中至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)；②都以唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连，芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。第五十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日构效关系分子中的唑环（咪唑或三氮唑）是必须的。唑环上的N直接或通过次甲基与中心C配位结合，即n=0，1。Ar基团上取代基中苯环的2，4-有电负性取代基时对抗真菌活性有利。R1,R2上取代基的结构类型变化较大，活性最好的两类：①R1,R2形成取代二氧戊环结构，如酮康唑、伊曲康唑；体内治疗是肝毒性较大，而成为外用首选药。

②R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。含手性C，其立体结构与抗菌活性有关。第五十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.4.2.2非唑类抗真菌药特比萘酚Terbinafine，1991年，瑞士Sandoz(E)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲胺第五十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日特比萘酚机制：抑制真菌的鲨烯环氧酶，干扰真菌细胞麦角甾醇的合成。临床作用:对皮癣菌、曲霉菌的杀菌活性强，用于皮肤指甲的真菌感染，复发率低。第六十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日病毒是一类个体微小，结构简单，只含单一核酸的非细胞型微生物。

12.5抗病毒药物第六十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期日第六十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期日病毒与细菌不同，它在细胞内繁殖，不具有细胞结构，其核心是RNA或DNA，外壳是蛋白质。病毒的特点病毒没有自己的代谢系统，不能自营生活，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。狂犬病毒第六十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期日病毒的复制吸附并穿入宿主细胞脱壳增殖复制核酸与蛋白质的合成装配成熟释放在病毒基因调控下合成病毒核酸和蛋白质，然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，从细胞释出后感染其他细胞。第六十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期日病毒感染病毒感染传染性强，可引起多种疾病。临床感染性疾病60-65%由病毒引起。①流行性疾病:流行性感冒、麻疹、腮腺炎等②慢性感染:乙型肝炎、艾滋病等③潜伏感染:疱疹性角膜炎等SARS元凶冠状病毒可把我们整惨了艾滋病毒第六十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期日

抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢，安全、有选择性、有口服生物利用度、能透过血脑屏障、价格适宜的。12.5.1抗病毒药物的发展、分类及作用机理第六十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期日1.抗病毒药物的发展状况抗病毒药物少，62-93年，25个，疗效不理想。93-97年上市十个，用于抗爱滋病、肝炎。现有的抗病毒药，临床疗效多不确切。在我国较常用的抗病毒药有阿昔洛韦、利巴韦林、金刚烷胺、碘苷和吗啉胍等。抗病毒范围多较窄，防治效果不够理想。至今还没有发现一种抗病毒药既能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。第六十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期日1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺3、抑制病毒核酸复制的药物：利巴韦林4、抑制病毒蛋白质合成的药物：美替沙腙5、免疫调节剂：干扰素病毒的复制过程:吸附穿入脱壳复制合成蛋白质组装子病毒释放2.抗病毒药物的分类（按药物的作用环节）第六十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期日1、金刚烷胺类：金刚烷胺、金刚乙胺2、核苷类：阿昔洛韦、利巴韦林、拉米夫定等3、非核苷类：利多那韦、地拉夫定、奥司他韦等2.抗病毒药物的分类（按化学结构）第六十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期日12.5.2金刚烷胺类抗病毒药金刚烷为对称的饱和三环癸烷，笼状结构。代表药物有金刚烷胺和金刚乙胺，被认为是治疗A型流感的首选药物，其预防流感的有效率可达70-90%。第七十页，共八十一页，编辑于2023年，星期日金刚烷胺，Amantadine机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒早期的复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。代谢：约90%的药物以原型从尿中排出，T1/2=16h20世纪60年代发现金刚烷胺，对A