三代双膦酸盐的研究与发展

目录双膦酸盐的发展方向双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求双膦酸盐的临床疗效的发展三代双膦酸盐适应症的比较当前1页，总共38页。双膦酸盐的发展方向

当前2页，总共38页。依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。Fleisch

H,etal.scinece1969;165(899):1262-1264当前3页，总共38页。双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。

当前4页，总共38页。双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2当前5页，总共38页。双膦酸盐的化学结构的演变

与活性的关系当前6页，总共38页。双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHO

P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894当前7页，总共38页。

相对

R1 R2 强度依替膦酸盐 OH –CH3 1氯屈膦酸盐 Cl –Cl

10替鲁膦酸盐 H –S––Cl 10帕米膦酸盐 OH –(CH2)2–NH2 100阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3–NH2 1,000利塞膦酸盐 H –CH2–N 5,000伊班膦酸盐 OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3

唑来膦酸 OH –N

N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN双膦酸盐的结构和种类当前8页，总共38页。择泰®具有独特的化学结构独特的化学结构是择泰®强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团

一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.

GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.当前9页，总共38页。三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较

（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐当前10页，总共38页。随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。小结

当前11页，总共38页。唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生开始治疗后的时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关事件(SREs)的患者比例％中位时间:唑来膦酸4mg=376天帕米膦酸二钠=356天0 50 100150200250 300 350 400 450 500 P=NS至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44当前12页，总共38页。多事件分析唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs)发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠

危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44当前13页，总共38页。唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入从010研究中得出的结论LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44当前14页，总共38页。1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组唑来膦酸4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析当前15页，总共38页。0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年唑来膦酸组安慰剂组唑来膦酸显著降低SRE发生率RR:0.57JClinOncol2005;23:3314-3321∆43%当前16页，总共38页。唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例P=.003∆39%JClinOncol2005;23:3314-332129.849.60102030405060安慰剂(N=113)唑来膦酸4mg(N=114)当前17页，总共38页。唑来膦酸显著推迟首次SRE发生050100150200250300350400开始用药后的时间，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未发生SRE的患者比例（％） 中位时间 天 P

值唑来膦酸4mg NR .004安慰剂 360JClinOncol2005;23:3314-3321当前18页，总共38页。唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于唑来膦酸有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P

值.5941%JClinOncol2005;23:3314-3321当前19页，总共38页。唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05.JClinOncol2005;23:3314-3321当前20页，总共38页。唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P=NS需要骨放疗的患者比例P=NS与基线相比镇痛评分的变化平均值患者。％∆61%JClinOncol2005;23:3314-3321当前21页，总共38页。结论唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似JClinOncol2005;23:3314-3321当前22页，总共38页。唑来膦酸

4mg

41%.001(Kohno2005)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin2001) 8%P值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg 18% .04(Body2003)0.82依班膦酸50mg 14% .08(Body2004)0.860.690.830.92

.03全部 21% <.00001荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;与安慰剂相比结果当前23页，总共38页。即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益研究设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件(SRE)或出现骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个月研究终点：BPI评分；生活质量；骨标记物结果疼痛显著改善(P<0.001)13(41.9%)例患者疼痛缓解尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低(P=.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900当前24页，总共38页。最严重疼痛评分基线第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基线第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均平均疼痛评分经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900其他双膦酸盐治疗失败后，

换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛当前25页，总共38页。其他双膦酸盐治疗失败后，

换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6报告的疼痛位点的数量基线4周8周±1.96*SE±1.00*SE平均当前26页，总共38页。换用唑来膦酸显著降低NTX水平ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽NTX水平变化（%）基线第一周第二周第三周第四周第八周-80-60-40-2002040当前27页，总共38页。国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。M.Aapro，etal.AnnalsofOncology19:420–432,2008当前28页，总共38页。三代双膦酸盐适应症的比较当前29页，总共38页。主要终点：减少或预防发生骨相关事件(SREs)的患者比例RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.AbstractSaadF.etal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果当前30页，总共38页。唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险RCC=Renalcellcarcinoma;ZOL=Zoledronicacid.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-332;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882;3.RosenLS,etal.Cancer.

2004;100:2613-2621;4.LiptonA,etal.Cancer.2003;98:962-969.支持唑来膦酸支持安慰剂前列腺癌2其他实体瘤3肺癌3肾细胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相对风险乳腺癌1当前31页，总共38页。三代双膦酸盐的适应征比较（国外）欧洲批准=全球批准=当前32页，总共38页。RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87。RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.Abstract。SaadFetal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract。J.J.Body,etal.AnnalsofOncology14:1399-1405,2003。RichardL.Theriault,etal.JClinOncol17:846-854。GABRIELN.HORTOBAGYetal.NEnglJMed1996;335:1785-91。BKristensen,etal.JInternMed,Jul1999,246(1):67-74。SRotstein,etla.EurJCancer,Jan1992;28A(4-5):890-3。三代双膦酸盐的适应征比较（国内）当前33页，总共38页。小结第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双