乙肝防治指南缩减培训稿

乙型肝炎病毒结构小球形颗粒Dane’s颗粒管形颗粒一、病原学当前1页，总共64页。HBV基因组的组成和临床重要意义意义诱导特异性保护性抗体（抗-HBs）根据核苷酸序列异源性分为不同基因型基因变异与HBeAg阴性慢性乙型肝炎有关基因区变异株在核苷（酸）类似物治疗中受药物选择基因S基因前C和C基因聚合酶(P)基因X基因编码蛋白S抗原前S1抗原前S2抗原核心抗原HBeAg聚合酶X基因当前2页，总共64页。HBV基因型与血清型基因型ABCDEFGH血清型adw2,ayw1adw2,ayw1ayradrq+adrq-adw2ayw2,ayw3ayw4adw4q-adw2adw3根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A-H8个基因型。

干扰素治疗中，基因型A优于D，基因型B优于CJanssenHL,etal.Lancet,2005,365:123-9.范金水,庄辉,等.中华微生物学和免疫学杂志1998,18:88-91

当前3页，总共64页。我国属HBV感染高流行区，一般人群HBsAg阳性率为9.09%。估计我国约1.2亿人为慢性HBV感染。其中慢性乙肝约3000万例。全国每年死于乙肝相关肝病约30万例。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型。二、流行病学当前4页，总共64页。感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者为慢性HBV感染。HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期三、自然史当前5页，总共64页。HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然病程免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181当前6页，总共64页。HBV感染的转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%-10%

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%-25%5年发生率5%-15%5年发生率20%-23%肝移植婴儿期感染85%-95%当前7页，总共64页。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者HBV感染恶化的危险因素四、预防（略）当前8页，总共64页。五、临床诊断有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：(一)慢性乙型肝炎(二)乙型肝炎肝硬化(三)携带者(四)隐匿性慢性乙型肝炎当前9页，总共64页。1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

(一)慢性乙型肝炎当前10页，总共64页。乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果1．代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。2．失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。(二)乙型肝炎肝硬化当前11页，总共64页。1．慢性HBV携带者血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。(三)携带者血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。(四)隐匿性慢性乙型肝炎当前12页，总共64页。1．ALT和AST2．胆红素3．凝血酶原时间(PT)及PTA4．胆碱酯酶5．血清白蛋白6．甲胎蛋白(AFP)(一)生化学检查

六、实验室检查HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。(二)HBV血清学检测当前13页，总共64页。1．HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。2．HBV基因分型3．HBV耐药突变株检测(三)HBVDNA、基因型和变异检测七、影像学诊断（略）八、病理学诊断（略）当前14页，总共64页。乙型肝炎的治疗当前15页，总共64页。最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间九、慢性乙型肝炎的总体治疗目标当前16页，总共64页。慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗当前17页，总共64页。十、抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。当前18页，总共64页。(一)单项应答

1．病毒学应答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限或较基线下降≥2log10。2．血清学应答(serologicalresponse)：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3．生化学应答(biochemicalresponse)：指血清ALT和AST恢复正常。4．组织学应答(histologicalresponse)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。十一、抗病毒治疗应答当前19页，总共64页。(二)时间顺序应答1.初始或早期应答(initialorearlyresponse):

治疗12周时的应答。2．治疗结束时应答(End-of-treatmentresponse):

治疗结束时应答。3．持久应答(sustainedresponse):

治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。4．维持应答(maintainedresponse):

在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常。抗病毒治疗应答当前20页，总共64页。(二)时间顺序应答5．反弹(breakthrough):达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6．复发(relapse):达到了治疗结束时应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。抗病毒治疗应答当前21页，总共64页。（三）联合应答(combinedresponse)1．完全应答(completeresponse,CR):

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)。2．部分应答(partialresponse,PR):

介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA<105

拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。3．无应答(non-response,NR):

未达到以上应答者。抗病毒治疗应答当前22页，总共64页。恩替卡韦当前23页，总共64页。目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者当前24页，总共64页。十二、干扰素治疗慢性乙型肝炎

普通干扰素

聚乙二醇干扰素

当前25页，总共64页。Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-32337%33%7.8%1.8%17%01020304050HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)

IFN5to10MIU每周三次，4至6个月普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析病人比例％当前26页，总共64页。HBVDNA-ALT复常两者都应答HBsAg-干扰素6-12个月对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835Pastoreetal,JHepatol1992;14:221-229Lamperticoetal,Hepatology1997;26(6):1621-25患者%当前27页，总共64页。AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治疗，持续应答(SR)未治疗IFN治疗，非持续应答

SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN对HBeAg阴性

慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处当前28页，总共64页。干扰素具有长期的疗效

IFN治疗后HBeAg清除者随访4-8年80%-90%维持应答继HBeAg消失后，可出现HBsAg血清转换肝脏失代偿者显著减少存活率提高

lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971当前29页，总共64页。聚乙二醇干扰素

PEG(40kDa)IFNa-2a(PEGASYS®)（派罗欣）当前30页，总共64页。25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率(%)HBeAg转阴率PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=46当前31页，总共64页。12%28%24%†获得应答的病人*(%)PEG-IFN-2a治疗的

联合应答率*显著优于普通干扰素4.5MIUIFN-2a180gPEG-IFN-2a

n=51n=46所有剂量组n=143†P=0.036*治疗结束后24周，HBeAg消失、HBVDNA低于105，并且ALT恢复正常Cooksleyetal.JVH2003当前32页，总共64页。59%44%ALT复常(%)聚乙二醇干扰素

-2a+安慰剂聚乙二醇干扰素

-2a

+拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治疗结束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004HBVDNA<20,000拷贝/毫升

(%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007聚乙二醇干扰素

-2a+安慰剂聚乙二醇干扰素

-2a

+拉米夫定拉米夫定治疗结束后24周(第72周)治疗48周，停药24周后02040608017717918159%44%60%PEG-IFN-2a治疗HBeAg阴性乙肝

1年获得更高的ALT复常和HBVDNA抑制当前33页，总共64页。获得HBVDNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者

可维持HBVDNA的长期抑制（至停药后2年)100,000cp/mL10,000cp/mL周数HBVDNA中位水平

(log10cp/mL)

治疗期随访期

长期随访23456789-4012243648607284100114128140152*ALTnormalisation(≤30IU/L)24weekspost-treatmentMarcellinetal.EASL2006poster筛选期当前34页，总共64页。PEG-IFN-2a治疗获得应答*

的患者可提高HBsAg血清转换率Marcellinetal.NEJM2004;351:1206–17Lauetal.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换；HBeAg阴性乙肝：HBVDNA和ALT联合应答当前35页，总共64页。干扰素抗病毒疗效的预测因素

治疗前高ALT水平；HBVDNA<2108

拷贝／ml；女性；病程短；非母婴传播；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者。基因型

治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要1.BrookMG,Hepatology,1989,10:761-763.2.vanNunenAB,etal.Gut.2003Mar;52(3):420-4.3.SchiffER..Gut1993;119:312-323当前36页，总共64页。干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战可在睡前注射IFN，或同时服用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制

ANC≤1.0×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.75×109/L，PLT<30×109/LANC明显降低者IFNα减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常抑郁最常见妄想症重度焦虑精神病治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。自身抗体产生抗甲状腺抗体，抗核抗体，抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356当前37页，总共64页。干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数<1.0109/L治疗前血小板计数<50109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L，特别是以间接胆红素为主者当前38页，总共64页。HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制十三、核苷(酸)类似物治疗当前39页，总共64页。拉米夫定

(lamivudine)当前40页，总共64页。27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果Guan,etal.2002当前41页，总共64页。拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.0患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒反弹755025N=940/7肝癌应答者中当前42页，总共64页。野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机化之后的时间(月)0510152025061218243036疾病进展的患者%安慰剂(n=215)YMDD变异

野生型安慰剂5%13%21%Liawetal,NEJM2004拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展当前43页，总共64页。安慰剂

(n=215)拉米夫定

(n=436) 诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定应用降低了HCC的发生5%10%当前44页，总共64页。恩替卡韦

(entecavir)当前45页，总共64页。恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降平均幅度初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+log10copies/mLp<0.001p<0.001p<0.0001LVDETVTTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020354145141313325355当前46页，总共64页。恩替卡韦治疗48周时HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020当前47页，总共64页。ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020026研究恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况当前48页，总共64页。LVDETVP=0.02P<0.05P<0.0001患者比例％恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020当前49页，总共64页。P=0.33LVDETV患者比例％48周时96周时TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010RGGish,etal.56thAnnualMeetingofAASLD恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝

48周和96周时HBeAg血清转换比例当前50页，总共64页。*EOD(给药结束)定义为治疗中的最后一次观测。67%36%020406080100ETV%HBVDNA<300拷贝/mLn=354

n=355LVD第48周第48周80%39%EOD*EOD*第48周至第96周HBVDNA<300拷贝/mL累积患者比例全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周，

有更多患者HBVDNA达到不可测水平当前51页，总共64页。恩替卡韦治疗96周耐药性总结核苷初治患者1年(n=659)2年(n=622)无因耐药引起的反弹0%因耐药引起的病毒学反弹LVD失效患者1年(n=230)2年(n=154)1年:2(1%)2年:14(9%)204I/V180M当前52页，总共64页。十七、抗病毒治疗的推荐意见慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者当前53页，总共64页。对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3-6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2×ULN，且同时HBVDNA阳性，可用IFN

或核苷(酸)类似物治疗。慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者当前54页，总共64页。对于HBVDNA定量≥1105拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN-(ALT水平应<10×ULN)或核苷(酸)类似物治疗。对HBVDNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBVDNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者当前55页，总共64页。

IFN：5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为

6个月。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。

PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1

年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者当前56页，总共64页。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定:

100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程。恩替卡韦：0.5mg(拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定。当前57页，总共64页。HBVDNA定量≥1104

拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBVDNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年。对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且AL