基于pbpk模型预测药物或食物影响的变化

药物相互作用概基于代谢酶的药物药物作食物效应&PPI的预基于转运体的药物药物2Drug-drug 365岁以下患者人群，56％联合用65岁以上患者人群，73％联合用因合并用药，而发生DDI的患者6％合用2种药物50％合用了5种药物100％的患者合用10种药体外体外相互配伍物化体内相互作药动药效协同、相拮5ADME过6DrugDrugDrugDrugDrugDrugDrugB的吸收增加或减少/加速或减胃胃肠道pH值（离子障现象胃肠运动（普鲁本辛、灭吐灵、阿托品）78酶的底物浓度降代谢产物浓度增9尿液pH肾小管主动分泌的肾血流改药物相互作用概基于代谢酶的药物药物基于转运体的药物药物 的代谢会受到酮康唑的抑制，从体外实验的结果角度出发，究两药在体内的情况，同时更好地指 的临床用

体外抑制3A4

体内预 酮康唑:作为CYP3A4的抑制剂，每天口服给药400 药7.5mgGueorguievaI,JPharmacokinetPharmacodyn2004,31:269-LuCh,DrugMetabDispos2006,34:1600-

BjorkmanS,JPharmSci1996,85:887-PoulinP,JPharmSci2002,91:129- 搭建基础PK模型，并进行模型的验证与优化搭建酮康唑基础PK模型，并进行模型验证与优的量进行比较，探索的合理给药剂酮康唑（作用药物酮康唑（作用药物（底物logP、pKa、solubilityvspH、（底物多组体内pk

logP、pKa、solubilityvspH、酮康唑体外3A4酶抑制常数酮康唑多组体内PK软件内建了酮康唑的基础pk模型，进行DDI拟合时，需手动调体内pk包括静脉和口服pk，均来自于多组文献数Step1:搭建底物和作用药物相应的PBPK(研究DDI的药物需设置相同的PK模型Step2:打开DDI单独给药7.5mg，预测pk与实测pk酮康唑抑制CYP3A4酶，导 体 显著升高，PK参数 降0.75mg（单独 7.5mg（单独0.75mg 酮康唑与相互作用结果来看，的体内量升高十几倍，从临床用药角度来说，这种量增加会直接导致用药出现不良药物相互作用概基于代谢酶的药物药物作食物效应&PPI的预基于转运体的药物药物抑制 Combining“Bottom-up”and“Top-down”ApproachestoAssesstheImpactofFoodandGastricpHonPictilisib(GDC-0941)Pharmacokinetics.CPTetricsSystPharmacol.2017Nov;6(11):747-755.Diffusion0.58x10-5Diffusion0.58x10-5ADMETBase:4.24,Aqueous0.001mg/mL@pHADMET0.0010.006312.26x10-4ConvertedfromCaco-20.9m(SD=Precipitate1GastroPlusdefaultDrugparticleMeanprecipitation9x105ADMETPredictor smaconcentrationratio15%3.32% 5EstimatedfromHLMhuman地描述药物在体内的过PPIPPI的PK模型，并验证模

预测Pictilisib 基于GastroPlus群体PK模型，鉴定影响PK空腹状态下，采用默认的stomach空腹状态下，采用默认的stomachTransit FastedSTT（0.7h）和沉淀时间Fasted+PPIFasted+PPI•饱饱腹状态下，PPI效应会减弱，模型参数调整如 药物相互作用概基于代谢酶的药物药物作食物效应&PPI的预基于转运体的药物药物 酸为齐墩果烷型三萜皂苷，临用于降低肝炎患者ALT水平，改善预后，用于治疗，用于治疗多种类型的肝炎。酸静脉给药后，体内主要以原型形式存在，大约90%酸由胆汁，极少部分发生代谢反应。 MRP2/BSEP/BCRP/MDR1、大鼠MRP2/BSEP/BCRP 性肝炎属于一种复杂性疾病，临需要联合用药，在抗治疗的Glycyrrhizinhasahighlikelihoodtobeavictimofdrug-drug ctionsmediatedbyhepaticBrJPharmacol.2018Jun 利福假设酸静脉给后在的主要消除途径为胆汁排酸的胆汁排泄过程中摄取型转运体主要是OATP1B1/1B3（）OATP1B2（大鼠）发挥作酸排泄进入胆汁过程中，外排转运体主要是MRP2发挥作模型建立过程中上述摄取型与外排型转运体的表达需要重新（数据来源于前期大量的体外细胞实验 利福平-酸（大鼠）相互作用过程中，利福平仅对产酸在大鼠和内的PK均为静脉滴注模型，大鼠采用两组实测