《我看生物学》word版

/我看生物学——一位大三学生1.生物学发展的历史及现状(1)自然科学起源于古希腊，生物学也不例外。当时实验作为科学尤其是生物学的一种手段尚未为人们所重视。早期的希腊哲学家认识到一些生理现象如运动，营养，感觉，生殖等等都需要加以解释，并认为只要对之加以思考（就像他们对待哲学问题一样）就能解决。这种错误的思想一直维持到文艺复兴时期实验科学从哲学中解放出来。达尔文以前对生物学贡献最大的亚里士多德。他是对生物进行分类的第一人虽然正式的分类法后来由林奈提出；他首次认识到比较法对于生物学的重要性，而比较法即便是在现代也是贯彻生物学研究始终的一条主线；更重要的是，他从哲学上提出了生物学不仅仅满足于回答“怎样”（生物体如何实现其功能的？）的问题，还要解决“为什么”（为什么生命现象会有这么多的目的性？）的问题。而这个“为什么”也就是现代进化生物学家们所提出的最重要的问题。在文艺复兴时期，实验方法走进了生物学。当时解剖学盛极一时，维萨纽斯发明了新解剖工具，并出版了《人体解剖》一书。这一时期生物学最重大的发现来自哈维，提出并论证了血液循环学说，这在很大程度上得益于当时比较先进的解剖技术。另外著名的解剖学家Borelli曾在他的《动物的运动》一书中论述了关于行动的研究，如利用力学原理分析了血液循环和鸟的飞行问题。这大概是生物学与物理学的第一次结合。正如伽利略用他的望远镜使物理学的触须伸向天空一样，引导生物学进入微观世界的是列文虎克和他的显微镜。这两个例子说明了仪器在科学研究中可能发挥的巨大潜力。这时期林奈提出了分类法，博物学也达到了前所未有的高峰，并与生物学一向的主流解剖学结合起来，互相促进。这个时期生物学的主要兴趣很明显是生物有机体的描述、比较和分类。博物学和解剖学的积累，尤其是比较解剖学方面的数据，为后来的达尔文进化论奠定了基础。1859年，根据其对戈拉帕哥斯岛和南美动物区系的研究和一些解剖学和博物学的资料，达尔文提出了进化论。进化论的革命性有两点：第一，所有有机体都可能来自共同的祖先；第二，进化是有原因的，首先产生遗传变异，然后对变异的个体进行自然选择，从根本上否定了拉马克的自发进化学说。19世纪实验科学方面的一个重大进展是施莱登和施旺的细胞学说，这得益于显微镜的发明。另一个重大进展是孟德尔的遗传学说，遗传学在贝特森、摩根等人手中迅速的发展成一门宏大而成熟的科学。其中值得一提的是麦克林托克用经典遗传学的手段发现了转座子。19世纪中期，综合遗传学的理解和对种群进化的认识，形成了一个统一的进化学说综合进化论。一些主要的进化生物学的概念如物种形成、进化趋势等可以在遗传学上得到新的解释和认识。生物学的重大发现之一就是沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。在那个时代，DNA作为遗传物质已经为Avery等证明，因此一个重要的问题是：DNA分子如何携带控制发育过程的全部信息？当时结构生物学手段刚刚建立起来，沃森和克里克利用X衍射信息重建了DNA双螺旋结构并指出了碱基配对的可能性。这是一次科学家非凡的洞察力和精巧的实验技能的完美结合。DNA双螺旋结构宣告了分子生物学时代的来临，在20世纪七八十年代，中心法则以及其内在的分子机制建立起来后，分子生物学在更大程度上作为一种有力的手段被应用，如阐明分子进化或者发育的机制等。中心法则确立后，很多有前瞻目光的科学家寻找生物学的新的出路，如SydneyBrenner提出用线虫研究发育和神经，SeymourBenzer提出用果蝇做神经和行为等。纵观生物学发展的历史，所有学说和理论的提出都是有其时代背景的，如比较解剖学和博物学为达尔文进化论的提出建立了基础；遗传学的兴盛预示了DNA双螺旋结构的发现；分子生物学的建立使在分子水平研究进化与发育等。就像渐变进化论一样，生物学的发展也是渐变的。2.生物学科研手段生物学作为一门实验科学主要是建立在解剖学的基础上的。收集各式各样的标本，对人体和动植物进行解剖观察，曾是生物学的主导手段。达尔文的进化论同样是建立在细致的观察的基础上的。列文虎克用自制的显微镜第一次观察到了细胞，以及之后细胞学说的建立，体现了精确的仪器在生物学研究中的巨大威力。在分子生物学尚未建立以前的经典遗传学时代，将宏观现象（突变体）与微观世界（染色体）了解起来的正是显微镜。当时果蝇的巨大染色体（足以在光学显微镜下看到清晰的分带）为遗传操作和分析提供了很大的便利。在神经生物学上，著名的神经解剖学家Cajal曾用高尔基染色法对大量的神经系统组织标本进行显微观察，提出了神经元学说，并以超人的洞察力指出了神经系统信号传递的许多基本性质。遗传和生化是进行功能性生物学研究的两大手段。然而在摩尔根的时代，经典的遗传学更着重于探索遗传的机制，即遗传物质是怎样传递的。遗传学真正作为一种对基因进行大规模的功能性研究和分析始于Nusslein-Volhard对影响果蝇体节分化的基因的一次genescreen(2)，首次将基因的功能与发育了解起来。几种模式生物的确立极大的方便了系统使用遗传学手段研究基因的功能以及相互之间的作用。现代遗传学可以分为两类：forwardgenetics和reversegenetics(3,4)。前者是依据从表型到基因型的思路，寻找影响某一生物体功能的基因，而后者则是从基因到表型，看某一感兴趣的基因是否对生物体的功能造成影响。reversegenetics一般是对一些重要的基因的同源基因进行验证。最近发展出来的modifierscreen和clonalscreen，前者是研究信号通路的很有力的手段，后者则用于一个基因的多种功能。现代遗传学已经基本上可以做到在特定的一小群细胞中以特定的时间表达或抑制表达某个基因。生化手段与遗传学手段恰恰相反。它是首先建立一个功能性的检测体系，然后用传统的层析方法纯化蛋白。生化方法较遗传学方法优势在于能够揭示许多重要蛋白的新功能，而在genescreen中重要蛋白的突变体往往在胚胎期就死亡了，因而看不到成体的表型。王晓东关于cytochromeC在细胞凋亡中的作用就是一个很好的例子。genescreen是发现不了cytochromeC的，因为cytochromeC是电子传递链上如此重要的一个分子。他首先建立了一个invitro的细胞凋亡的体系，然后试着加一些小分子物质如核酸等，看能否加快细胞凋亡的进程，结果发现了ATP和dATP，而且dATP的效果比ATP强一千倍(5)。依靠生化纯化蛋白的手段，他分别纯化出了cytochromeC,Apaf-1和caspase-9。在现代生物学研究中，遗传、生化和分子互相渗透，在基因功能性研究和细胞信号通路的阐明中发挥了巨大的作用。显微镜在细胞学说的建立中曾发挥过关键的作用。然而因为分辨率太低的原因，在很长一段时间内被生物学家们冷落。而今显微成像技术有复苏的趋势。促使显微成像技术再次倍受生物学家们关注有两个原因：一个是激光共聚焦显微镜的发明；另外一个是荧光标记技术的成熟。激光共聚焦显微镜最早由Minsky发明，有效的克服了普通光学显微镜因成像平面受到邻近平面发出的光的干扰而造成图像模糊不清的现象。随着计算机技术的进步，光学成像和图像处理技术进一步提高，激光共聚焦显微镜真正走上了生物学研究的舞台。荧光标记技术在生物学上的应用同样经过漫长的道路。尽管荧光标记的抗体在1941年就被应用在生物学研究上，但当时普遍认为抗体只能应用在对感染等免疫学的研究。直到后来人们才意识到，一些针对其他蛋白如actin或tubulin的抗体可以用相似的办法来制备。当这个观点为人们所普遍接受后，免疫荧光染色马上被应用到生物学其他领域。科学家们由此可以观察到细胞骨架的精细结构、胞内蛋白的定位。荧光技术同时在动态观察胞内Ca2+变化等方面得到应用。而当GFP发现后，科学家们更可通过基因工程技术将GFP标记的特异性蛋白导入细胞内来实时地监测生理状态下生物大分子的动态变化。Svoboda使用双光子荧光显微技术活体研究神经系统的可塑性应该真正是这方面的扛鼎之作。双光子成像的最大好处是激发波长在偏红外区域，可以穿透很厚的标本，同时对标本损伤很小，适于活体观察，光漂白作用也小。他们首次用这项技术观察到新形成的树突棘数目与小鼠barrelcortex发育过程中的可塑性之间的直接关系(6)。成像方面胞内单分子监测越来越受到重视，FRET(能量共振转移)、TIRF（全内反射）等技术的不断成熟，使在活体状态下观察单个分子的运动成为可能。总之，技术的进步可以说是推动实验生物学发展的主要动力。但是我觉得，进行有创造性的生物学研究的一个特点是，始终抓准最基础和最重要的问题，以正确的技术和合适的标本进行回答。Hodgkin,Huxley巧妙地运用电压钳技术，用特定的离子（K+,Na+,Cl-）进出轴突膜上的离子通道来解释动作电位的产生，最终诺贝尔奖授予他们而非发明膜片钳的人；RodMacKinnon发现只有结构生物学能够彻底地解决钾通道的问题时，马上由一位电生理学家变为结构生物学家；王晓东也是一个突出的例子，他成功的关键在于，正确的运用技术（生化而非遗传）解决了关键的问题（细胞凋亡的上游信号通路）。成为科学家而非科学匠在于是不是能够驾驭技术而不致成为技术的奴隶。有时关键的问题是什么，大家都比较清楚，优秀的科学家还应能判断出何时能解决这些问题。生物学，或者说实验科学，本身就是一门解决问题的艺术。4.我所感兴趣的神经发育科学神经发育科学的主旨在于研究神经细胞如何分化成具有轴突和树突的神经元，细胞迁移和轴突长出是如何被诱导，特异的神经元是如何识别而形成功能性的突触，连接是如何在发育进程中被修剪和精细化的。神经发育生物学中我最感兴趣的是神经元在发育过程中的极性(7)。极性包括两个方面：一个是神经细胞在形态发生中极性的形成神经细胞在发育初期会伸出很多的神经突，其中某个神经突在发育后期会特化为轴突，其余神经突则特化为树突。轴突和树突在神经元信号传递中的功能是截然不同的，因此极性的建立、加强和维持就显得特别重要。我们可以问如下的问题：神经细胞最初的极性是如何建立的？有什么分子参与这一过程?极性是如何影响轴突和树突的长成的？轴突特异性蛋白和树突特异性蛋白如何在胞内定位？树突的分支比轴突复杂的多，这是为什么？不同神经元树突的形态很不相同，调控树突分支的分子机制是什么？神经元的极性在成体中又是如何保持的？这些都是很重要且有趣的问题。另一方面是极性在神经细胞迁移和轴突导向中的作用，轴突导向的过程为两类分子短程分子和长程分子所介导。这两类分子在轴突生长锥附近形成梯度分布，排斥或者吸引正在生长的生长锥。例如ephrin就是结合在细胞膜上的，而且在神经系统的某些区域形成梯度分布，可以排斥正在生长的轴突。其他的分子比如netrin或者semaphorin，以扩散的形式分泌，可作为长程的吸引或排斥分子。这些胞外的信号分子造成胞内某些分子活性的极性分布，如CDC42和PI3K等(8)，这些分子的活性进一步影响细胞骨架的重新分布，如actin和tubulin单体在生长锥的一边多聚化，在另一边解聚，从而引起轴突生长锥的转向。相当有意思的一个问题是，胞外信号分子如此微弱的浓度梯度是如何在胞内进行信号放大以指引生长锥正确的转向？对于神经细胞轴突和树突的极性形成，一个有趣的比较是，轴突对应于上皮细胞的apicalside，树突对应于上皮细胞的basolateralside(9)。比如最近发现在上皮细胞的极性确立中期重要作用的mPar3/mPar6/aPKC在神经细胞的极性形成中也有作用（10）。时松海等发现mPar3/mPar6/aPKC以及被活化的PI3K集中在发育中的神经细胞轴突的顶端，而异位表达mPar3/mPar6/aPKC或者抑制PI3K的活性都能有效的抑制轴突的长出，轴突特异性蛋白tuj1不再表达。轴突形成的下游效应分子是微管和微丝。Bradke等作了一个有趣的实验(11)：他们将微丝特异性药物cytochasinD局部地加在一条即将特化成树突的神经突上，发现它被诱导形成轴突。因此，有可能cytochasinD使微丝去稳定，有利于轴突的形成。但是在生理条件下，上游的信号分子如何调控微丝和微管的动态变化以建立神经元极性仍然是一个待解决的有趣的问题。微管与神经元极性的关系始于对一个微管结合蛋白CRMP-2的认识。人们发现在它特异的集中在轴突的顶端，当升高CRMP-2的表达时，有更多的轴突长出。最近的一片待发表的文章指出CRMP-2的上游调节分子为GSK-3(12)，而在以前的工作中证明了GSK-3在神经元迁移中的作用(13)。由此可见，在这两类极性的建立和发生中有些分子是保守的，如果认识到微管和微丝在轴突形成和轴突导向中的同样重要的作用，就更能深刻的理解这一点。最近证明某些胞外分子也能影响轴突的形成，如果让神经元在铺有polylysine和laminin（或者NgCAM）条形间隔的培养基上生长，那些接触laminin或者NgCAM的神经突较接触polylysine的神经突更易特化为轴突(14)。经过二十余年的探索，已经证明相同的信号通路在轴突导向和不同的细胞迁移中（如肿瘤形成(tumoriogenesis)和血管形成(angiogenesis)中的细胞迁移、肿瘤细胞迁移(tumormetastasis)）被使用(15)。有关细胞迁移的领域，有很多杰出的科学家在进行孜孜不倦的探索，因为这实在是一个非常有趣的问题。只要稍微发挥一下想象力，就不难通过比较的方法找到对问题的突破口。比如chemokine一向是介导白细胞迁移的一类趋化分子，通过G蛋白耦联受体(GPCR)向胞内传递信号。最近发现轴突导向同样可以由GPCR所介导，并为SDF-1（属于chemokine的一种分子）所排斥(16)。又比如Slit最先是发现在轴突导向和神经元迁移中起排斥作用的，WangBiao等的研究结果表明Slit2在肿瘤细胞中表达，而Slit的受体在血管上皮细胞中表达，肿瘤细胞释放Slit2吸引血管上皮细胞，促进血管形成，因此Slit-Robo信号通路在肿瘤血管形成中同样起作用(17)。既然胞外信号分子会影响轴突导向和细胞迁移，很容易想到的事情是：内因会不会影响神经元对胞外信号分子浓度梯度的反应？PooMu-ming的一系列开创性的工作证实了第二信使在轴突导向中的作用。他们发现胞内Ca2+的浓度直接影响轴突生长锥对于胞外信号分子的反应，特异性阻断Ca2+进入胞浆内以降低胞内Ca2+浓度，可以使原先netrin-1对于轴突的吸引作用变为排斥(18)。cGMP和cAMP也有类似的作用，提高胞内cyclicneucleotides的浓度可以使轴突对胞外信号分子的排斥效应变为吸引效应(19)。进一步的研究发现cAMP、cGMP和Ca2+是有crosstalk的，cyclicneucleotides能够调节L型Ca2+通道的通透性，升高和降低胞内Ca2+的浓度，进而调节轴突对外界信号的吸引或者排斥作用(20)。这些工作使我们对于第二信使在轴突导向中的作用有了比较完整的理解，并使对其他现象的深刻理解成为可能。如最近发现Sema3A有对树突有吸引作用，这与它对轴突的排斥作用恰恰相反。对这个现象的解释是，guanylatecyclase(SGC)在轴突和树突中的不对称分布造成了cGMP浓度在轴突和树突中的不同，因而造成了轴突对同一种胞外信号分子的不同反应(21)。发育生物学可以说是实验生物学的一个核心问题，而神经发育更是核心问题中最为神奇的地方和激动人心的发现的源泉。我对神经发育中的轴突导向和神经元极性确定方面的课题感兴趣的原因有两个：第一，细胞极性的问题本身是一个从对称走向不对称，从无序走向有序的问题，探索这一问题本身有着科学的美感，是很有趣的问题；第二，轴突导向反映细胞也是有智慧的，对不同的外界环境做出不同的反应，而正如外因和内因决定一个人的成长一样，外部环境和内在因素共同决定着轴突导向，因此在探索过程中将神经元拟人化去理解我觉得特别重要，也很有意思。神经发育科学中有很多有趣的和重大的问题尚待解决，因此只要保持一颗好奇心，是不难找到用武之地的。[参考文献]1.ErnstMayr生物学思想发展的历史涂长晟等译2.WolfgangDrieverandChristianeNusslein-Volhard(1988)AGradientofbicoidProteininDrosophilaEmbryos.Cell,54,83–933.MelissaD.AdamsandJeffJ.Sekelsky(2002)Fromsequencetophenotype:ReversegeneticsinDrosophilamelanogaster.Naturereviewgenetics,3,189-1984.DanielStJohnston.(2002)Theartanddesignofgeneticscreens:DrosophilaMelanogaster.Naturereviewgenetics,3,176-1885.Li,P.,Nijhawan,D.,Budihardjo,I.,Srinivasula,S.M.,Ahmad,M.Alnemri,E.S.,andWang,X.(1997).CytochromecanddATP-dependentformationofApaf-1/caspase-9complexinitiatesanapoptoticproteasecascade.Cell91,479–489.6.JoshuaT.Trachtenberg,BrianE.Chen,GrahamW.Knott,GuopingFeng,JoshuaR.Sanes,EgbertWelker&KarelSvoboda(2002)Long-terminvivoimagingofexperience-dependentsynapticplasticityinadultcortex.Nature,420,788-7947.Jan,Y.-N.,andJan,L.Y.(2003)Thecontrolofdendritedevelopment.Neuron40,229–242.8.AnneJ.Ridley,MartinA.Schwartz,KeithBurridge,RichardA.Firtel,MarkH.Ginsberg,GaryBorisy,J.ThomasParsons,AlanRickHorwitz(2003)CellMigration:IntegratingSignalsfromFronttoBack.Science,302,1704-17099.Dotti,C.G.,andSimons,K.(1990).Polarizedsortingofviralglycopro-teinstotheaxonanddendritesofhippocampalneuronsinculture.Cell62,63–72.10.Shi,S.H.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2003).HippocampalneuronalpolarityspecifiedbyspatiallylocalizedmPar3/mPar6andPI3-kinaseactivity.Cell112,63–75.11.Bradke,F.,andDotti,C.G.(1999).Theroleoflocalactininstabilityinaxonformation.Science283,1931–1934.12.Yoshimura,T.,Kawano,Y.,Arimura,N.,Kikuchi,A.,andKaibuchi,K.(2004).GSK-3regulatesphosphorylationofCRMP-2andneuronalpolarity.Submitted.13.SandrineEtienne-Manneville&AlanHall.(2003)Cdc42regulatesGSK-3bandadenomatouspolyposiscolitocontrolcellpolarity.Nature421,753-75614.Esch,T.,Lemmon,V.,andBanker,G.(1999).Localpresentationofsubstratemoleculesdirectsaxonspecificationbyculturedhippocampalneurons.J.Neurosci.19,6417–6426.15.YiRao,KitWong,MichaelWard,ClaudiaJurgensen,AndJaneY.Wu.(2002).Neuronalmigrationandmolecularconservationwithleukocytechemotaxis.Genes&Development16:2973-298416.Xiang,Y.,Li,Y.,Zhang,Z.,Cui,K.,Wang,S.,Yuan,X.,Wu,C.,Poo,M.,andDuan,S.(2002)NervegrowthconeguidancemediatedbyGprotein-coupledreceptors.Nat.Neurosci.5,843-848.17.BiaoWang,YangXiao,Bei-BeiDing,NaZhang,Xiao-binYuan,LuGui,Kai-XianQian,ShuminDuan,ZhengjunChen,YiRao,andJian-GuoGeng(2003).InductionoftumorangiogenesisbySlit-RobosignalingandinhibitionofcancergrowthbyblockingRoboactivityCancerCell,2003,Vol.418.KyonsooHong,MakotoNishiyama,JohnHenley,MarcTessier-Lavigne&Mu-mingPoo(2000)Calciumsignallingintheguidanceofnervegrowthbynetrin-1.Nature,403,93-9819.Hong-junSong,Guo-liMing,ZhigangHe,MaximeLehmann,LisaMcKerracher,MarcTessier-Lavigne,Mu-mingPoo(1998)ConversionofNeuronalGrowthConeResponsesfromRepulsiontoAttractionbyCyclicNucleotides.Science,281,1515-151820.MakotoNishiyama,AkemiHoshino,LilyTsai,JohnR.Henley,YoshioGoshima,MarcTessier-Lavigne,Mu-mingPoo&KyonsooHong(2003)CyclicAMP/GMP-dependentmodulationofCa2+channelssetsthepolarityofnervegrowth-coneturning.Nature,423,990-99521.Polleux,F.,Morrow,T.,andGhosh,A.(2000).Semaphorin3Aisachemoattractantforcorticalapicaldendrites.Nature404,567–573.我看基因组学与进化——一位大二学生随着人类基因组计划（humangenomeproject）的顺利实施以及人类基因组测序工作的完成，生物科学的发展进入了“后基因组时代”。由此一门崭新的生物科学——基因组学开始从幕后走到台前，向世人展现其非凡的魅力。一、基因组学发展历史回顾及现状分析基因组是指细胞中一套完整的单体遗传物质，通常为DNA，也有些病毒的基因组为RNA。原核生物只有一个染色体，它包含有该生物的全套基因，构成其基因组。而真核生物则不然，随着生物进化程度的增加，基因组的数目一般来说也随之增加。病毒DNA分子含10~10bp，细菌基因组DNA含10~10bp，而人的可达10bp，约3万个基因。在原核生物中，基因组大部分是有基因组成，且在编码其基因过程中，有基因重叠现象，如PX174需编码9个蛋白质，而其基因组仅有5kb左右，基因组中存在基因的完全及不完全重叠。大肠杆菌基因组DNA是单个双链环状DNA分子，约4.7×10bp大小。此外有些细菌还有质粒DNA，是染色体基因组以外的DNA结构，含有遗传信息，能自主进行复制并传给下一代，也可以表达。少数质粒DNA既可以插入整和到宿主染色体DNA中，也可以在特殊的重组过程被切割下来。真核生物的基因组DNA不同与原核生物，都是线形双链DNA，同时由于其含有细胞器，如在线粒体及叶绿体中也有环状双链DNA。真核生物基因组很复杂，结构中除含有重复序列外，还有间隔序列，即基因组的非编码序列，包括位于编码区外显子之间的内含子，以及基因与基因之间的序列。由于间隔序列的存在，常常使一个完整的基因被分隔成几个不相连接的区域。当人类基因组DNA序列的最终草图与2003年4月发表时，许多人说，人类DNA中由30亿个A、T、C、G四种碱基构成的长链代表着人类遗传的天书，细胞的源代码，生命的蓝图。但事实上，这些比喻都误导了我们。基因组是存在与染色体中并控制一个生物体如何发育的全部遗传信息，它不是从上一代传到下一代的静态文本。更确切地说，基因组是一个复杂得让人望而生畏的生物化学机器，和所有的机器一样，它在三维空间里运转，而且它也有独特的、动态的、相互作用的部件。编码蛋白质的基因只是组成其中的一个部件，并且通常只是很小的一部分，在每一个人类细胞的全部DNA中不到2%。但在过去的50年时间里，分子生物学的中心法则把这些基因看作遗传性状的贮藏库。因此，基因组的构想被认为是控制遗传性状的蓝图。而基因组学——这门新兴的学科将具有更为广阔的应用前景。当前基因组学研究的重心正在由“结构”向“功能”转移。一个以基因组功能信息的提取、鉴定和开发利用为主要内容的所谓“后基因组时代”（post-genomics）,即功能基因组学时代已经到来。人类基因组计划（HGP）的完成，为世界奉献了一部蕴涵着人体生物信息奥秘的由DNA序列写就的巨著。如何破译这些DNA序列中的基因结构与功能信息，并进一步了解真核细胞中一切生命活动的分子细节，是生命科学界面临的迫切挑战，也是基因组学所要解决的问题。二、基因组结构与遗传语言人类基因组计划完成的下一步更为艰巨的任务是读懂基因组的工作语言——遗传语言的破译。人和动物基因组结构是在长期进化过程中形成的，其功能则需要在发育过程中才能表现出来。基因组DNA荷载的遗传信息的特点是信息结构和物质结构的紧密了解。活细胞内DNA信息的表达是受位于染色质结构上的一系列核酸和蛋白质相互作用控制的。因此，对基因组结构和遗传语言的研究，必须结合发育和进化的研究进行。通过对人和其他动物（线虫、果蝇、小鼠等）基因组的总体结构（基因在染色体上的排序及各组分间关系）和DNA序列的精细比较，将可能发现许多新的调节基因和在进化上保守的有重要功能的区域；在借助转基因动物，还可以进一步检测这些序列功能。此外，更为繁重的任务是需要与数学家、逻辑学家、非线性物理学家和计算机科学家合作，对浩如烟海的序列资料进行比较分析和综合的基础上，去破译记载在基因组DNA上的“遗传语言”，从而阐明控制发育的遗传程序在染色体上的构建和操作规则。以及在进化过程中发生的变化。最终的目标是找到某种简明的数学形式来表述:记载在基因组DNA一维结构上的遗传信息如何控制生物体的三维形态发育;以及复杂性不断增加的动态发展过程。这无疑是对数学(系统理论、大组合复杂性和拓扑学等)和非线性物理学的一大挑战。根据研究方法和侧重点的不同，遗传语言研究又可分为下述几个方面:1基因信息学适应基因组计划和蛋白质工程的需要，建立对基因序列数据的储存和处理的计算机基因信息管理系统。如:(1)进行序列联配(Sequencealigment)(整体、局部、多重和柔性联配);(2)基因分析，包括功能位点(剪接、蛋白质结合序列、启动子、加强子等)、调控区的搜寻和预测、以及蛋白质折叠和三维结构的预测等;(3)基因组结构分析，包括大尺度联配、发育程序、进化“遗迹”等方面研究。2基因组信息结构的复杂性利用非线性物理和数学等多学科方法，把基因组全序列作为一个整体系统，研究其信息结构的特性(数据信息与调控信息、序列频数、分布图式、长程关联、分形维数和自相似性等);与自复制、自修复、自调控等功能相关的操作方式(程序、中心指令集等)，揭示基因组信息结构的复杂性及其构建和操作规则。3语言学研究(Linguisticapproach)把基因组DNA序列作为一种由“ATCG”四字母构成的书面语言，用语言学方法，对DNA序列进行形式的比较分析和语义学研究，以发现其“词法”和“句法”规则。目前以色列已编纂了第一部遗传语言词典(《Gnomic—ADictionaryofGeneticCode)})，收集了800多个有生物学意义的“单词”。4实验研究利用人工染色体(MAC)作载体，将重组的“词”和“句”输入到转基因动物受精卵内，检测其“语义学”功能。这是对上述理论研究结果进行验证的必要的方法。人类基因组结构和遗传语言的研究将是21世纪自然科学的前沿和竞争的焦点，对未来生物学、医学和生物技术的发展有根本的意义。目前国内随着“水稻基因组计划”的顺利实施及参与人类基因组的研究，已经在计算机基因信息管理系统和基因信息学方面开始工作;理论研究方面也有人向国家自然科学基金会提出有关基因组信息结构的复杂性和动力学研究的建议;实验研究方面，中国科学院细胞所，早已开始动物染色体人工合成和个体表达系统研究，并设想将此系统用于遗传语言的研究。三、基因组怎样为进化做准备著名作家和癌学家刘易斯·托马斯(LewisThomas)曾经写道:“DNA对稍稍出错的包容，真是奇妙的事。没有这个特性，我们会仍是厌氧细菌，更不会有音乐。”像许多其他学者—诺贝尔奖金获得者巴巴拉·麦克琳托克(BarbaraMcClintock)是著名的例外—托马斯认为，遗传的改变，也即新物种的进化，源于一些基因的个别、微小、随机的突变。但是，大量增长的论据表明，生物学家之主流必须从很不同的观点来考虑基因组，以及它们进行的与进化有关的变化的类型。研究表明，导致进化性变化的突变，既不微小，也不像许多生物学家长期来设想的那样稀少。有时，它们涉及DNA的相对较大的片段—像可移位元件(Transposableelement)，麦克琳托克原先在玉米中发现的DNA片段的移动，它们甚至能采取遗传物质全盘打乱重组或复制的方式。所有这些变化，能影响基因的表达，或者，使复制出的基因自由地发展新功能。再者，这些变化可以是非完全随机的。例如，研究人员已经发现，DNA的有些片段，根据其性质，较之其它片段，更常被复制，或者移动至另一位置。他们并力争搞清，复制和维持DNA的一些酶，将变化导人基因组的某些特定部位，形成提高进化效率的突变热点。诚如芝加哥大学细菌遗传学家杰姆斯·夏皮罗(JamesShapiro)指出，“细胞是自身基因组的工程师。”诸如此类的发现，纽约市生物技术顾问林恩·卡波拉尔喻之为“词形转换”。过去，研究人员曾设想，基因组向突变率最小、防止随机遗传变化的方向进化。但是，新发现使他们相信，最成功的基因组可能是那些已经计划到能根据需要作出迅疾而重大变化的基因组。诚如麦克琳托克在她1983年接受诺贝尔奖金时的演讲中所说，基因组是“一高度敏感的细胞器，在环境严峻的时刻，能启动自身的重组与修复功能。”四、基因组学与演化生物学进一步发展的关系比较基因组学的初步研究表明,从细菌演化至高等生物(如哺乳类),首要的要算基因数目的增加.在生殖道支原体,Mycoplasmagenitalium约含470个基因,而人类却有30000～40000个基因.那末,基因数目是如何增加的呢?也就是说,新基因是如何产生的呢?李文雄(W.-H.Li)提出了4种新基因产生的方式:①基因重复;②域(domain)的组合;③基因共享;④基因的水平转移.最新补充了第5种,即同功替代,并已从蚯蚓血红蛋白(hemerythrin),血蓝(hemocyanin)和珠蛋白在演化过程中的替代,以及从序列、蛋白质结构和功能作了分析,证实其在新基因产生上的意义.有人对血蓝蛋白的起源和走向进行了较详细的分析，已从M.jannaschii的基因组中通过CLUSTALW寻找到蚯蚓血红蛋白的起源,并正在进行其走向的分析.看来,基因组全序列的数据,是解决新基因产生的最重要根据.Margulis的共生观念富有创造性和洞察力,对传统进化论是一个极大的挑战,如果能从比较基因组学着手,无疑是最理想的验证其原生生物在多细胞真核类演化作用的观点.遗憾的是,目前原生生物基因组全序列数据还是空白.尽管古生物学研究已步入对古DNA(ancientDNA)的探索,并认为是从分子水平研究演化生物学的一条重要途径,但是很显然,这方面研究可以说还处于萌芽状态.若以现存的活化石如海豆芽(lingula)基因组全序列作为分析对象,不失为一条可替代的途径.随着分子生物学技术的迅猛发展,不同生物的基因组全序列可望在不久的将来会很快地积累成海量数据。生物信息学上所编写的软件程序也会随之而大力发展。面临这样大好的机遇,研究演化的专家绝不能随着计算机的快速发展,将其作为一个黑箱,不加选择地盲目使用一些程序,以致可能得出极有害的结果。Nei和Kumar于1998年出版的著作《分子进化和系统发育》(MolecularEvolutionandPhylogenetics)对此作了详尽分析,并指出理解程序所依据的算法(algorithum)是何等的重要.综上所述,可见只有通过比较基因组学的成就才能从微观水平对宏观上已取得很大进展的非线性演化生物学进行验证;当然结构生物学的宝贵数据也是重要的验证依据.同样,演化生物学的发展反过来也作用于基因组学的进一步发展.目前许多生物化学家、分子生物学家正从演化角度考虑同源基因、副源基因并分析结构—功能关系.五、新基因的起源大量的基因组数据已经揭示不同种生物之间的基因数目存在巨大的差异，这表明基因组进化的一个至关重要的过程，即新基因的起源。但是人们却很少有机会去探究具有新功能的基因是如何起源和进化的。对古老基因的研究，基因起源的某些机制的普遍重要性。最近对一些仍处于进化早期阶段的新基因的研究已经揭开了某些意想不到的分子和进化过程.不同种生物中基因数目的变化表明新基因的起源存在一个普遍的过程。关于这个过程的问题有两个水平需要弄清楚。第一，在单独新基因的水平，产生新的基因结构的最初分子机制是什么？一旦新基因在自然种群中的一个单独基因组中产生，它怎样扩散到整个物种中去并得到固定？并且，一旦新基因产生后，它又是如何进化的？第二，在基因组水平，新基因起源的频率如何？如果新基因的起源不是很稀少的事件，那么在这个过程中潜在的模式是什么？，支配任何这些模式的进化和遗传学机制是什么？以往关于研究新基因起源的努力是零散的，并且集中在复制基因和嵌合基因的进化，尽管有些已经有几亿年的历史了。但是，一个更为有效的方法是直接观察那些仍处于进化早期的新基因，这是非常有利的，因为许多关于新基因起源的细节随着漫长的进化年代都丢失了。对于古老基因的研究则说明了一些新基因产生的分子机制的古老性。为此我们要明确的是：单独的一些基因是通过怎样的机制产生的，并且在基因组水平分析新基因进化的速率和模式。新基因的来源（Sourcesofnewgenes）目前，人们已经知道有几种分子机制涉及新基因结构的产生，但对这几种机制的了解程度不一。①外显子洗牌（exonshuffling）来源于不同基因的两个或多个外显子异位性地被组合在一起，或是一个相同的外显子通过复制创造了一个新的外显子－内含子结构。目前已知有两种机制可以导致外显子的异位重组（ectopicrecombination）：非常规重组（illegitimaterecombination）和逆转录转座的外显子插入。有基因组的数据表明，外显子洗牌，也就是通常说的结构域洗牌，经常重组编码各种蛋白质结构域的序列从而创造新的嵌合蛋白质（chimericprotein）。②基因复制（Geneduplication）通过这个经典的机制，基因的复制本可以进化出新的生物学功能，而祖先拷贝仍保持原来的功能。许多新的基因功能都是通过基因复制进化来的，而且对不同种生物的发育程序的进化起了巨大的作用.同样，在染色体片断和基因组水平的复制对人类的新功能的产生和进化也起了重要的作用。③逆转录转座（Retroposition）这种机制可以通过反转录表达的亲代基因（parentalgene）在新的基因组位置创造一个基因复制本。因为逆转录转座的基因组复制本通常不包括亲代基因的启动子区，因此必须着招募一个新的5端调控序列才能行使其功能，否则就会退化为一个假基因。所以一个有功能的逆转录转座基因呈现出一种嵌合结构－逆转录转座的编码区域和一个新的5端调控序列.或是逆转录转座的编码区域和一个从整合靶位点附近招募的新的基因片断－这会导致新的嵌合机制具有和亲代基因不同的生物学功能。④可移动元件（Mobileelements）Makalowski等最早描述了Alu元件可以整合进人类衰减加速因子基因（DAF）的蛋白编码区。他们发现基于可移动元件的多样性并不仅限于人类基因组或是Alu家族（见表1）。对人类基因序列和脊椎动物基因的进一步分析表明，可移动元件整合进核基因从而产生新的功能可能是一个普遍的机制。⑤侧向基因转移（lateralgenetransfer）在原核生物中，基因通常在不同生物间转移。尽管这种侧向的、或水平的基因转移可以导致同源基因的交换，但是有证据表明它可以招募新的基因并提供新的表型；比如使良性细菌转变为病原体。最近，侧向基因转移的现象也在一种原生生物richomonasvaginalis中观察到，另人惊奇的是，在显花植物的线粒体中也观察到了五个这种基因转移事件。这说明，基因的侧向转移可能在真核生物基因的进化中起了重要的作用。同样，转座元件的水平转移可能携带某些基因或基因片断，这对受体生物新基因的形成起了一定的作用。⑥基因融合/分裂（genefusion/genefission）通过中止密码子和基因上游转录终止信号的删除突变和点突变，两个相邻的基因可以通过通读转录（readthroughtranscription）融合为单个基因。相反，一个基因也可以分裂为两个单独的基因，尽管这种基因分裂发生的潜在的分子机制尚不清楚。许多基因融合和分裂事件在原核生物的基因组中被鉴定出，并且已有报道在更高等生物中也存在基因融合事件。比如，Thompson等人鉴别出了一个人类融合基因，KUA－UEV，在这个基因中，肿瘤易感基因（UEV）的E2泛素连接酶变体结构域和一个最近被鉴别出的基因KUA通过通读转录和编码区可变剪接的机制融合在一起。⑦从头起源（denovoorigination）尽管从原先非编码区域变为新基因的这种真正的从头起源很稀少。但是有很多基因的一部分蛋白编码区序列是从头起源的。比如，果蝇精细胞特异性的肌动蛋白中链基因sadic，原先内含子的一部分转变为一个编码蛋白质的外显子。混合机制（Combinedmechanisms）新基因可以通过上述机制产生，既可以是单个机制在起作用，也可以是多种机制的共同作用。以jinwei基因为例，它是第一个得到仔细阐述的年轻基因。jinwei基因的起源突出表明了几种新基因产生的分子机制在共同起作用。jignwei基因并不是仅有的直接观察到的年轻基因系统，其他的例子包括sphinx基因和sdic基因，它仅存在于果蝇属中的一个种，并且基因的年龄要比和其他同属亲缘种进化分离的时间要短，不到三百万年。2.新基因的进化（Evolutionofnewgenes）新生基因的命运(Thefateofanewborngene.):关于基因复制的命运的经典观点可以追溯到J.B.S.Haldane和R.A.Fisher的工作。他们认为随着不断的突变，基因复制对的一个成员最终失去功能，大多数基因的复制本最终以假基因的形式消亡。但是，最近一个亚功能化（subfuctionalization）的模型为高等真核生物中编码基因组中存在的众多的基因的复制本提供了一个可能的解释。尽管新功能化（neofunctionalization）也很重要.通过对年轻基因的分析，人们对新基因起源的进化驱动力和分子机制的了解取得了一定的进展。对单个新基因的分析为我们提供了所涉及过程的许多细节，并为后续的研究提出了问题。单个新基因的分析扩展到对新基因形成的速率和模式的基因组水平的分析已经近一步加深了对这个过程普遍性的了解。一个和通过这些方式的新基因形成有关的一个很明显的特征是新的序列，结构和表达的快速进化。大部分这些进化的改变是在正向达尔文选择下的适应性变化。就如几个在酵母和大肠杆菌中进行的新基因的选择性实验所证实的那样。这些研究表明新基因的产生并不是人们原先认为的是很稀少的事件。此外，关于的果蝇的逆转录转座基因从X染色体"逃逸"的发现也说明了新基因进化的一种普遍机制。然而，关于新基因进化的基因组过程人们还知之甚少，因为还没有鉴别得到足够数目的具有新功能的年轻基因。此外，新基因功能产生的速率仍待研究，而这是衡量生物如何以多大的速度改变他们的遗传多样性和功能复杂性以适应多变的外界环境的一个极好的标准。另外，新基因的种系分布将会为新基因的产生，速率和变异速率提供一个总体的轮廓。关于产生速率的随机过程模拟将有助于理解形成的过程。实验和计算基因组分析的方法鉴别新的基因功能都是卓有成效的。同时，十分紧迫的是实验检验新基因的生化和表型功能，这有助于理解在形成和进化过程选择是如何起作用的。尽管进一步的研究和对这次问题的理解有赖于对单个新基因仔细的理论和功能分析－这需要和过去半个世纪进化和分子生物学家那样不懈的努力－而且就我们所拥有的序列数据库和实验条件而言，现在拥有比十年前要好的多。随着基因组学自身的不断发展以及相关学科和生物技术水平的不断提高，我们有理由相信，基因组学在21世纪的科学发展历程中必将大放异彩，如一盏明灯为人类探索生命起源与进化照亮前路。让我们能够充分利用基因组这一自然赋予生命的神奇天书，造福人类，造福所有生命。我看生物学与其它学科的交叉——一位大三的学生让我们看两个在生命科学史上有着重大影响的事件作为开始。19世纪，孟德尔以当时科学家无法理解的方式，将数学和生物实验结合起来，发现了被后人称为“性状分离定律”和“自由组合定律”的遗传规律。几十年后，他的工作得到了人门的认可，而数学和遗传学研究至此也很好的了解起来，成为许多发现的基础。但遗憾的是，由于同时代的伟人达尔文没能重视这种研究手段，又缺乏和孟德尔必要的沟通，使得遗传学不能在当时向前再进一步。20世纪50年代，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构，使得生物学的发展进入新的阶段。但这一发现，也有数学家和物理学家的必不可少功劳，正是数理化生科学家的共同努力，才产生了这一重大成果。两个同样伟大的成果都是在采用了非正统生物学研究手段下获得了成功。而其他生物学上的成果和他们一道，说明了这样一个道理：生命科学需要利用其它学科中的思想和研究手段。同时，也有许多新的研究手段和方法在上世纪诞生。如模拟进化的遗传算法，模拟人脑结构的神经网络算法，模拟人类思维的模糊控制等。再加上生物计算机，计算机免疫学等一系列带有仿生性质的科学，共同构成了当前研究的又一个热点。这也说明，其它的科学也在吸收生物学的灵感，共同促进科学事业的发展。在生命科学吸收其它科学的思想和研究手段同时，又将生物学思想带入其它学科。在今年5月下旬，我以”Evolutionarygenomics”为检索词（语言：中，英文；限制为综述）在WebofKnowledge上检索，共查出的13篇综述中，从摘要来看，大多都用到了数学方法。所有这些也都说明了，生命科学现在正在，将来也会更深入的与其它学科进行交叉。而且事实已经证明，这种交叉会产生很好的效果。一个方面，这种交叉会产生新的科学和技术，带来科学技术的全面进步（而且往往这种技术有很强应用价值），而另一方面，也是生物学家更感兴趣的一个方面，这些科学和技术又会反过来促进生命科学的发展。我对学科交叉的理解当然，关于学科交叉的问题也谈论了很多年了，但是，在这里，我也还想谈一下这个问题。（作为一名本科生，我时常能感觉到以前的一些想法是非常幼稚的，依此类推，我现在的想法在你们看来也可能会非常幼稚。在此种情况下，我将他们写出来，一是说明我现在真实的思维水平，这也应当是你们要求写作文的目的，二是表明我一直在关注这类问题）。按照我的体会，我把学科交叉分为两个层次。一是思维层次，一是技术层次。所谓思维层次，是利用其他学科中的思维方式，思维习惯，和一些模型，想法来解决自己的问题。如仿生学中来自于生命科学的灵感，孟德尔来自于概率统计中的灵感（这在今天看来应当属于普通的技术，但所有技术的第一次使用均要有思想，灵感）。当然技术层次，也就是利用一些技术手段来处理生物学问题，如统计中的回归，聚类，判别分析，物理中的X衍射，电镜等。思维层次要求将相关学科的知识有一定的领悟，这样才能融会贯通，找到灵感。同时应当学会以其他学科的思维方式来看待本学科的问题。而技术层次只需对相应技术的作用，适用范围等了解清楚就可以了，用时可以辅助于相应的资料和工具，不会花太多精力。当然，至于重要性，应该说都很重要，前者如果好的话会引起质变，推进科学的发展，而后者虽然更多的是从量上的积累，但依然重要，一是没有什么想法会是完全的创新而没有继承（孟德尔种豌豆的方法，DNA结构发现时的X衍射等都是继承前人的），二是因为任何技术和思想只有当人们使用和认可时才有价值，正如DNA结构的确重要，但这要在后人对其的进一步运用和研究中体现出来。由上可以看出，要在学科交叉的领域进行研究，也应当分为两种类型。一种类型是偏向应用的，而另一种类型偏向于理论方面。我认为，两种不同的研究方向也应当采取不同的策略。如果只是想利用该学科的技术，而且往往是别人使用过的，则没必要花费太多的精力，也没有必要对该学科进行系统的学习。如前所述，需要把握好该技术的作用及使用范围，有时甚至不用对该技术的原理进行理解。这就相当于在编程序时调用别人已经编好的模块一样，所做的只是把接口弄好，而不必考虑该模块的内在的实现问题。但是如果是要从理论上有所突破的话，就有一定的难度，但这往往是研究中的重要问题。一方面，如果仅使用别人的技术的话，很难谈的上原创性，这就要求自己有所创新。当然这种创新也应当包括使用技术的重新整合，但要实现这种整合，就应当对自己使用的技术有较好的认识，因为往往还需要对该技术进行修改，以更好更特异的适应自己的问题。当然我认为这应当是生物科学工整理在这方面的主要模式。如果能够对该学科有进一步认识，从而能创造出一种技术来处理该特异的问题，则更是令人鼓舞的。比如如果能够创造一种新的算法来很好的解决一个问题，比如怎样由蛋白质的一级结构来准确的预测三级结构，那简直更了不起了。如能推而广之形成理论，就产生质变了。但是，作为一名本科生，或者说一般生物学工整理，当时间和精力有限而不可能系统的学习该学科的知识时，我认为最好的方式是理解该学科的思维方式。不同的思维方式很重要，不同学科的学生对同一个问题的理解往往有比较大的差异，而将其他学科的理解方式引入生物学往往是创新的源泉。在其它学科（数学，计算机科学，工程科学）中很普通的手段，若引入生物学就可能产生创新。所以我觉得这一点更重要。在这种理解上的方法论意义而要将其它学科中的思维方式引入生物学，我觉得有两个方法比较好。一是通过对一些学科最基本问题的学习。这种学习的目的不在于学习知识，方法和手段，而在于体会这一学科是怎样构建的，他最常用的思考方式是什么，其看待问题的一些最基本的观点。而且自己要勤于思考，勤于体会。通过这种方式，增加自己的潜力，同时又有了进一步学习及和其他同学交流的基础。如果没有这种工作，今后需要类似的工作，往往不知道如何下手。我的一个体会是，通过一个学期对离散数学的学习（包含图论，群论，集合论的最基本问题），使自己有了一定的感觉，以至今后在看数据结构，数据库，甚至于生物学理论时，都能产生一些联想，加深理解。在此基础上，今后再从事类似的研究，至少会有眼熟的感觉。如果什么都不知道，肯定会非常郁闷。另一个不可缺少的部分是交流讨论。在有了以上基础之后，讨论会更有效率。不可能一方对另一方工作什么都不懂，还能讨论吧。同时讨论应当是务实有效的，而且应当处理好交流之间的接口。现在有些讨论交流，更多的是谈目的和意义，而涉及到问题本身的内容反而不多。我不认为这是好的方式。我在阅读一些中文综述的时候也发现，整理在意义和背景上花了很多笔墨，而在问题方法本身却一笔带过，使我门本科生读起来很痛苦。另外，这还应当有好的学术风气和个人的严格要求。因为学科交叉往往要求有独立思考和快速学习的能力，这就要求从事人员有一定追求，不能应付了事。在与川大的一些师兄师姐交流时发现，现在硕博士的论文具有原创性的比较少。往往是别人在一个物种上用过某一种方法，自己则再换一个物种用类似的方法再作一遍，发文毕业。我想这种应付的态度是不可能做出具有原创性的工作的，这与风气和体制有关，也难怪中国论文总量这么大，但影响因子高的却少的可怜。学科交叉的目的生物学与其它学科的交叉，一方面的目的解决当前出现的各种问题，促进新的学科和方法的产生，推动社会的全面进步（这也是社会对生命科学如此看中的原因）。而另一个更崇高的目的是揭示更多的生物学规律，完善生物学的理论，探讨大自然的奥秘。在19，20世纪，物理学通过数学的帮助，建立了自己的理论体系，从而又促进了社会的全面进步。在21世纪，我们也期待生物学在数理科学的帮助下（虽然也有一些反对意见），揭示生命的奥秘，形成系统的生物学理论，从而更好的促进社会的全面进步。当前，这种努力的一个方向是从大量的核酸，蛋白质数据着手进行努力。这些数据的出现，给我们提供了很好的材料。同时，各种数学和计算机处理手段的发展，也为我们分析这些数据提供了便利。用包括统计，仿生计算等方法可以有效的提取一些特征和规律，便于我们进一步分析。而同时，另一个方向则是根据现在发现的规律，构建各种模型，来模拟和预测生物学现象。显然两个方向可以结合起来。但同时，这些理论性质的研究都必须同实验结合起来。要么是利用实验来验证，要么是先做出预测，从而增加实验的目的性和效率，以至不太盲目。由上可以看出，学科交叉可以为生物学带来更好的发展。我们也对生命科学与其他学科的交叉充满期待。我看进化生物学——进化与基因组学——一位大三的学生提要:思辩——进化论博物学家的观察与实验室里的实验基因论——分子生物学的进入中性学说基因和基因组的起源与进化非线性的延伸被自然和艺术所吸引的年轻人相信，以其热切的欲望，很快就可以进入自然和艺术之宫那最深的圣殿。然而，经过漫长行程的成年人明白，自己并没有到达圣殿的入口。歌德：《圣殿柱廊·引言》生物最本质的特征是进化，进化的理论是整个生物学的核心、灵魂与精髓。Mayr曾经说过“进化论是生命科学最大的和最统一的理论”。“在自然中,再也没有什么比生命和生命演化更有意义和更令人感兴趣的了,撇开了进化,一切都无从谈起”(Dobzhansky)。十九世纪达尔文进化论的创立,使得人们对复杂的生物界的发生和发展有了一个系统的科学认识。实际上，不仅科学家需要理解进化，公众也需要理解进化。如果不至少理解进化的某一些方面，就无法理解我们周围的生命世界：无法理解人类的独特性，无法理解极乐鸟、蝴蝶和鲜花的美丽，无法理解所有生物对生态环境的适应性，无法理解从35亿年前最简单的细菌到恐龙、鲸、兰花和巨大的美洲杉的逐渐进化，无法理解遗传疾病及其可能的治疗方法，无法理解通过遗传工程生产出来的农作物及其可能的危险，等等。进化问题是世界上最令人着迷也最令人困惑的问题。从十九世纪达尔文进化论的创立到现在，对于进化的作用原理已经积累了大量的新的知识。我们常常不由自主地感叹：如果笔锋清晰而深刻的达尔文能够再亲自为我们撰写一部新的关于进化思想的书，该有多好啊！然而，达尔文早在1882年就已经去世了。但是，今天我们依然有许多的学者和科学家在继续着他们的研究和总结，以至于达尔文主义不仅被应用于解释生物的进化，还被广泛应用于对整个世界的理解，如科学、哲学、语言学、经济学等。进化论——思辩对于未知和令人迷惑的现象，人们总是想急于做出解释的，如：谁或者什么创造了这个世界？世界的将来会怎样？我们人类是如何起源的？很早的时候《圣经·创世纪》给出了一些传说来解释这些问题，看看电影《上帝也疯狂》，也了解原始部落对于事情的解释。然而，正是这些荒诞的推测和解释催生了进化论。因而，进化论开始就是带有思辩色彩的。17世纪天文学和地质学的研究动摇了《圣经》，1809年拉马克提出了一种较为系统的进化理论。然而，由于当时科学发展的局限性,使得其学说中的许多内容仅限于假说和推理,同时他的学说错误地估计了动物的意志和欲望在进化中的作用。1859年11月24日，在经过二十年小心谨慎的准备之后，达尔文出版了《物种起源》。进化生物学，一门崭新的学科从此诞生了！甚至可以说整个生物科学，开始于那一天。然而，细心的思考，达尔文的进化论在最开始时，也还是思辩占主要的。尽管当时科学界有了“充分的证据”来证实它的正确性，如动植物培养、化石记录、解剖比较、退化器官、胚胎发育和生物地理分布这几类。但是，此后这种理论的思辩也逐渐成为人们攻击的对象，因为科学不是哲学，它需要的不仅仅是思辩，还有实验，只有后者才真正的被科学认同。早期的进化论者对达尔文的一些理论的拒绝：共同由来渐变论群体的成种事件自然选择拉马克不是不不达尔文是是是是海克尔是是？部分新拉马克主义者是是是不T.H.赫胥黎是不不不德弗里斯是不不不T.H.摩尔根是不不不重要由于观察和实验受到条件和能力的限制，正如过去许多理论的认识仅仅是客观真实的一种近似那样，也还有许多问题尚不能由这一理论作出回答，需要通过更多的观察和实验来进一步解决，并最终将理论转换为科学。于是，此后150多年来，人们一直都在争论着达尔文的进化论，有人反对，有人拥护，有人修正。进化论从诞生的那天起就充满了争论，达尔文自己把《物种起源》称为“一部长篇争辩”。今天的达尔文主义是在不断的进行修正后的进化理论。随着历史的发展和科学的进步,生物进化思想从早期的萌芽,到自然选择学说、新达尔文主义,从现代综合理论,到分子进化的中性学说,再到新灾变论和点断平衡论等。今天,当我们追溯进化学说发展的长达近二个世纪的历史进程,在感叹达尔文主义这一革命思潮带给我们的冲击和启迪的同时,我们更多感受到的是这一领域中出现的新思潮、新观点以及它们所展示的新视角和引发的新思考。博物学家的观察与实验室里的实验当代的生物学的几个特征：一是确信所有的科学问题最终都可以在分子层次上加以研究。这种观点并不否定其他组织层次（如细胞、器官、个体和群体层次）的研究价值。事实上，在这些较高组织层次上的研究具有同样的重要性，还原论早在20世纪70年代就已经被许多生物学家抛弃了，机械论更早就陷入了危机，但是此前分子生物学的革命鼓励了分子生物学家去探讨范围更广、层次更高的相互作用之前应该先理解生物学现象的分子基础。另外一个特征是高度重视实验。20世纪，生物学家一直在努力使严格的实验分析在他们的研究领域中占据主导地位。这意味着要采用一种严格的方法来形成假说，进而可以预测某些实验的结果，此时实验就不再仅仅是强调操作，而是一种思考方法。重视实验和生化分析使现代生物学家渐渐放弃了过去博物学家的“单纯的观察”和“就式的描述方法”，但实际上，现代的研究者不仅必须象过去细致的显微镜学家或野外博物学家一样地观察和描述细节和异常的情况，而且现在的生物学家要做到的远不止是观察和描述生物体或生命过程，还要求有恰当的实验分析方法和在各个层次上研究生物学过程的意图，尤其是在分子相互作用水平上的研究。实际上，也只有如此，生物学才成为了一门严格意义上的科学，象物理和化学一样。而显然达尔文学说在开始和后来的发展中都不同程度的遇到了一些本质和方法上的问题：本质的问题主要在于达尔文断言有小的、可遗传的变异发生，并保留在群体中，但是这并没有直接的证据。然而通过自然选择而进化的整个机制都依赖于这种观点。在方法上，自然选择的机制在当时并没有用实验来加以检验，达尔文仅仅是把人工选择试验（由动植物驯养者所进行的）看成是自然选择的一种模式，并不能证明自然选择都是这样进行的。如果达尔文知道孟德尔的实验，就不会在遗传问题上陷入绝境了。事实上，在达尔文逝世（1882年）前后，生物学界普遍接受拉马克主义，而怀疑自然选择学说。荷兰植物育种学家德弗里斯(DeVries)则运用杂交繁殖形成变种的方法，为进化论的研究引入了全新的研究方法——实验法，以及凡事都必须用实验加以证明的思想。这一点恰恰是达尔文的缺点。实际上，不仅仅只是思辩和观察，只有实验被广泛的应用于进化的研究之中，进化理论才成为了进化生物学，一门严格意义上的学科。基因论——分子生物学的进入1909年，丹麦生物学家W．Johsnnsen根据希腊文“给予生命”之义，创造了基因(gene)一词，并用这个术语代替孟德尔的“遗传因子”。美国遗传学家摩尔根对基因学说的建立作出了卓越的贡献。他以果蝇为材料进行遗传学研究。摩尔根和他的助手们第一次将代表某一特定性状的基因，同某一特定的染色体了解了起来，创立了遗传的染色体理论。随后遗传学家们又应用当时发展的基因作图技术，构建了基因的连锁图，进一步揭示了在染色体载体上基因是按线性顺序排列的，从而使得科学界普遍地接受了孟德尔的遗传原理。摩尔根指出：“种质必须由某种独立的要素组成，正是这些要素我们叫做遗传因子，或者更简单地叫做基因”。尽管由于摩尔根学派的出色工作，使得基因学说得到了广泛的承认，但是直到1953年Waston-CrickNDA双螺旋模型提出之前，人们对基因的理解依然缺乏准确的物质内容。此后分子生物学的辉煌就出现了。1900年，孟德尔遗传定律被重新发现。人们对物种的遗传与变异有了更深入的了解。颇出乎人意料的是，在这一次遗传学革命中，达尔文成了被抛弃者。因为人们受新观念的影响，认为物种可以通过突变产生。因此达尔文被否定了，其实主要是他的渐变论观点被否定。而且，他的自然选择学说仍然受到极大忽视。更多人接受的是拉马克进化观，或一些与达尔文的自然选择观相背的观念。这一时期持续到20世纪30年代。

直到20世纪30－40年代，才出现了新的转折，进入了进化论的综合时期。这一时期达尔文的众多观点受到了肯定，包括渐变论，尤其是自然选择学说。这一时期的达尔文主义者认为生物的进化是逐渐的，自然选择是生物进化中的重要机制。50年代后，随着DNA双螺旋结构的发现，生物学进入分子生物学阶段。随着这一新学科的出现与迅猛发展，一些分子生物学家对达尔文的观点提出了新的置疑。如分子生物学家虽然接受达尔文的自然选择说，但却认为选择的靶子不是个体，而是基因。这一派的观点在道金斯的《自私的基因》中有集中表述。再如，日本遗传学家Kimura提出中性学说，认为在分子水平上，生物进化不受自然选择的作用，而是按一定的速率随机地突变，对生物的生存没有好处也没有坏处。这都导致对达尔文理论的新的置疑与否定。中性学说——高度的数量化1968—1971年间,日本遗传学家Kimura与美国King和Jukes等人几乎同时提出了一种新观点,即“中性突变漂变假说”,简称“分子进化的中性学说”，即认为达尔文理论的核心部分适应性自然选择不是分子水平进化的主要动力，是中性突变基因的随机固定造成了分子水平上物种间和物种内的变异。这场进化理论的变革，始于哈佛大学RichardLewontin和JackHuby于1966年在芝加哥大学开创的分子进化的电泳研究。他们运用自己创造的分子技术，观察到以前的进化科学家从来没有想象过的现象：果蝇的任一个体的多于10%的基因编码的蛋白质分子是不一样的。运用遗传载荷理论计算由于对差异的选择，每一雌果蝇为保持物种的不至灭绝必须产生十亿个以上的后代，而这在现实中是绝对不可能的。因此，Lewontin和Huby指出自然选择理论不能解释产生分子差异的原因。此后短短十年，世界上许多实验室运用电泳技术调查了一千多个生物物种，证明Lewontin－Huby的实验结果是普遍成立的。面对Lewontin－Huby实验揭示的与原有正统理论不相容的自然现象，Kimura提出分子进化的中性学说。该学说的主要观点如下:(1)基因突变是无所谓“好”与“坏”的“中性突变”。(2)这种突变不受自然选择的作用,只是通过在群体中的“遗传漂变”被固定和积累,使群体的基因频率发生改变,从而导致种群分化,直至形成新的物种。(3)分子进化的速率取决于蛋白质或核酸大分子的种类,不同种类的大分子,其氨基酸或核苷酸的替换速率不同,但相同种类的大分子,其替换速率则相同。同生物学的其他理论相比，中性进化理论的重要，不仅在于其基本观念的变革，而且在于这一理论的独有特征：高度的数量化。尽管中性进化论赖以建立的遗传载荷计算只适用于非常特殊的适合度模型，但这一理论所得出的一系列精确的数学预期，可以由观察实验印证，从而对理论本身进行精确的检验。中性学说并不否认自然选择在决定适应性进化过程中的作用，在考虑自然选择时，必须区别两种水平：表型水平和分子水平。自然选择作用的是生物个体，而非单个基因或者蛋白质，但是，尽管如此，分子生物学家还是在争论之中。基因和基因组的起源与进化上个世纪90年代以前,人们忙于寻找基因的性质。基因是什么？断裂基因的发现对传统的基因概念是一个巨大的挑战，为此WalterGilbert提出基因是一个转录单位，它由内含子和外显子交替组成；实际上基因是一个以不同来源的外显子为构件的嵌合体，处于沉默的DNA基质（内含子）之中。此后，又相继发现了重复基因，基因家族，重叠基因，模糊基因等新概念。关于基因的调控表达有出现了操纵子,启动子,终止子,增强子,衰减子等模型。但是，无论基因的概念如何完善，我们依然没有机会探究基因的起源——基因究竟从何而来？今天，人类已经知道许多有关自身存在的环境各个层次单位的起源过程。在宇宙水平上，StephenHawking的《时间简史》，描述了扣人心弦的宇宙起源图景。对地球的起源及演化，从19世纪英国地质学家耐依尔到今天的地球物理学家已对其40亿年的演变过程进行了详细的描述。在生命的层次上，自19世纪中叶达尔文到现在，人类已经知道物种起源的许多奥秘。在特殊情况下，已能在实验室重现一个自然界已存在的物种起源的遗传演变的全过程。然而，直到1990年，人类却一直没有机会探究基因这一生命的最基本单位的起源之谜。随着分子生物学技术的进步，以分子生物手段研究进化问题在80年代后才成为可能。真正的进展在后面会详细的介绍，正是这些进展让我