2022年医学专题-干眼

干眼概述1933年，瑞典眼科医生HenrikSjögren最早提出了眼干、口干和关节苦痛三联征，由此消灭了“干眼”一词。干眼也称为角结膜干燥症（KCS）、干燥性角结膜炎、眼干燥症，是指各种缘由引起的泪液的质和量或动力学的特别，导致泪膜不稳定和眼表组织病变，并伴有眼部不适症状为特征的一类疾病的总称。它是一种多因素疾病，泪膜的数量和质量直接影响眼表状态，多发于40～50岁，以女性多见。患者可以表现为眼干燥、异物感、烧灼感、眼部不适、眼痒、刺痛、眼红、流泪、畏光等，严峻者消灭视力波动或者视力下降。眼部检查可以发觉患者的泪膜不稳定，泪膜裂开时间缩短，泪液分泌量削减以及眼表面染色阳性，严峻者表现为角膜上皮功能障碍及眼表面新生血管形成。流行病学由于定义和诊断标准不同，现有的流行病学资料难以进行比较，但从中可以看出一些特点和趋势。在美国，目前约有600万女性和300万男性患中重度干眼。我国尚无这方面的具体流行病学争辩报告。但依据我国的卫生条件及人们生活水平状态，估量患者人数会更多，且随着工业化的进展和环境污染的加重，加上人们对健康要求的进一步提高，患者还会渐渐增加。临床上认为随着年龄的增长，干眼也更为常见，一些证据也表明泪液的生成随着年龄的增加而削减，但是目前没有关于一般人群或者年龄相关干眼发病率的确定资料。另外，干眼在女性中更为常见。在世界健康争辩中(WHS),应用雌激素的绝经女性较未使用激素替代治疗的，有严峻干眼症状或临床诊断干眼的高66%～70%。所以可以认为，干眼在中年和老年人中相对常见，女性的患病率较男性高。生理生化泪膜是通过瞬目运动、涂布在眼表的一超薄层泪液，是眼表面的第一层爱护层。泪液的量和成分正常、以及眼睑的结构和运动正常，才能保证泪膜的稳定。瞬目运动由三叉神经第一支作为感觉支传入，面神经交感支和副交感支作为运动支传出的反射弧来完成的。泪液是水、蛋白质、脂类、各种代谢产物、脱落的上皮细胞和多形核白细胞组成的混合溶液。通常认为泪膜分为三层：由内向外分别为粘蛋白层、水液层、脂质层。最新的争辩显示泪膜是粘蛋白为主体的水化的粘液胶，其外层是脂质层。1．粘蛋白层：含有多种糖蛋白，由结膜杯状细胞分泌的粘蛋白、结膜非杯状细胞和角膜上皮细胞表达的跨膜蛋白构成。粘蛋白供应了泪膜非牛顿力的粘弹性质，使泪膜随瞬目时剪切力的变化而变化，削减瞬目对眼表的损害，并保持瞬目时泪膜屈光性的完整。2．水液层：为泪膜的主要成分，由泪腺和副泪腺分泌，含有多种水溶性物质（蛋白质、酶类、细胞因子等）。它供应眼表上皮细胞正常的微环境，为角膜供应必需的养分和氧气，允许细胞在眼表运动，洗掉上皮碎屑、毒性物质和异物。3．脂质层：由睑板腺、Zeiss腺分泌的脂质构成。其主要功能是防止泪液的蒸发和增加泪膜的稳定性。光滑的脂质层对于光线的折射和在视网膜上清楚成像供应了良好的屈光介质。瞬目反射对于睑板腺分泌物的释放格外重要。泪膜厚度在7～40μm，总量约7.4mL，以（12～16）%/min更新，其中清蛋白占60%，球蛋白和溶菌酶各占20%左右。泪液中的免疫球蛋白有IgA、IgG和IgE，溶菌酶可以和γ球蛋白发生协同作用，是泪液抗感染作用的重要因素，泪液中的K+、Na+、Cl-的浓度比血浆中高，还含有少量葡萄糖（5mg/dl）和尿素（0.04mg/ml）。泪液的物理特征见下表：特征数值pH6.5～7.6渗透压296～308mOsm/L容积7±2μL（每眼）蒸发率10.1×10-7g/cm-2/sec-1流速1.2μl/min-1反射率1.336表面张力40.1±1.5dyne/cm综上所述，泪膜对于维持眼表的健康格外重要，主要功能包括：润滑眼表，供应光滑的光学面；潮湿及爱护角膜和结膜上皮；通过机械冲刷及其抗菌成分抑制微生物生长；向角膜供应必需的养分物质。病因和分类干眼症不是一个单一的疾病，而是由几种完全不同的病因所引起的以眼干少泪为特征的一组疾病。它们的发病机理不同，病理过程和临床表现也不尽相同。依据其病因的不同分为以下三大类：1.实质性结膜角膜干燥症。见于睑球结膜广泛瘢痕，破坏了结膜本身的分泌腺及杯状细胞，甚至破坏了泪腺、泪管所致。如严峻的Ⅱ、Ⅲ期沙眼，热或化学广泛烧伤、严峻的慢性结膜炎、类天疱疮等。而长期风沙、灰尘和油烟的刺激，长时间看电视和使用电脑及配戴隐形眼镜等又是导致慢性结膜炎的常见缘由。随着生活节奏的加快，环境污染的加重，特殊是电视、电脑和电子玩耍的普及，这种病因导致的干眼症呈明显上升趋势。2.口－眼干燥－关节炎综合征或叫干眼综合征。这是一种病因不清的疾病，近年来发觉可能是由于先天性免疫系统特别，在获得性抗原刺激下引起的免疫反应。主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥和并发结缔组织病（最常见的为类风湿关节炎）。3.结膜上皮性干燥征。这是维生素A缺乏的眼部表现之一。造成维生素A缺乏的缘由主要是身体内维生素A消耗量大和/或摄入量少。多见于人工喂养不当，吸取不良的婴幼儿或患麻疹、肺炎、痢疾、腹泻等消耗性疾病时。成人则多见于晚期肝癌、肝硬化及长期慢性消化道疾病患者。美国国家眼科争辩所（NEI）提议对干眼进行分类，先将泪膜不稳定（BUT<10s）者，依据泪液流量（Schirmer试验等）正常与否分成泪液生成不足型干眼和蒸发过强型干眼。泪液生成不足型BUT<10s，Schirmer试验<10mm/5min。此型又分为非-Sjögren’s综合征干眼和Sjögren’s综合征两大类。⑴非-Sjögren’s综合征干眼：中老年妇女多见，较Sjögren’s综合征患者轻。可由泪腺病、泪腺管堵塞、反射性流泪缺失等导致。⑵Sjögren’s综合征：症状和体征较非Sjögren’s综合征患者严峻，睑裂区中等度或重度荧光素染色。最麻烦的并发症是无菌性角膜溃疡，可发生在角膜周边或者旁中心，随着溃疡加深，可能导致穿孔。Sjögren’s综合征有原发性和继发性之分。原发性：患者有系统性免疫功能障碍，但无确定的结缔组织疾病。继发性：患者有明确的结缔组织疾病。常见的有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Wegener’s肉芽肿、系统性硬化、原发性胆管硬化、混合型结缔组织病等。蒸发过强型泪腺分泌功能正常，但泪液动力学特别。睑板腺病（Meibomian腺功能障碍削减类脂质的产生，导致泪膜的不稳定，且蒸发增加。Meibomian腺开口关闭导致泪膜高渗透性）、暴露（TAO等引起）、配戴角膜接触镜、瞬目特别（面瘫、帕金森病）等是主要缘由。近年来，我国在干眼的争辩中提出了新的分类方法，将干眼分为脂质特别性干眼、水液特别性干眼、粘蛋白特别性干眼、泪液动力学特别性干眼及混合性干眼。此类分类方法较以前的更全面，有利于指导临床干眼的诊断及治疗。病理无论是自身免疫性干眼如Sjögren’s综合征，还是非自身免疫性干眼，其眼表病理表现主要是局部的炎症性转变。泪腺和结膜的炎细胞浸润，泪腺损伤后的细胞凋亡，结膜上皮的免疫相关抗原和炎症因子水平增加，鳞状上皮化生和杯状细胞丢失是干眼的共同特点。临床表现干眼的临床表现颇不全都，无典型症状。常见的症状有干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、疲惫感、流泪、难以名状的不适等，严峻者有视力波动和视力下降。症状每于下午加重，在低湿度的环境中易产生症状，看电视、电脑或者认真阅读时刺眼频率削减故泪液蒸发增加而加重症状。KCS临床表现的特殊性在于其症状和体征缺乏相互联系，眼部的刺激症状先于明显的临床体征的消灭，这就给轻到中度KCS的诊断带来了困难。而眼表染色和炎症等临床体征则多见于重症病例。干眼的检查方法包括：裂隙灯检查：⑴泪湖宽度：睑缘于眼表面交界处的泪液高度，正常不小于0.3mm。⑵角膜转变：角化、水泡、变性、溃疡、白斑、血管翳等，特殊留意角膜缘，如角膜缘新生血管等。⑶角膜表面及泪湖的碎屑。⑷睑球粘连。⑸结膜：充血、乳头增生，是否存在结膜囊结膜皱褶。⑹眼睑：睑缘充血、不规整、增厚、变钝、外翻，腺口为黄色粘稠分泌物堵塞，模糊不清等，压迫腺体无脂质分泌物排出或者有过量的特别形态脂质。眼表活体染色：角膜染色多消灭在下部，鼻侧多于颞侧，且常伴有球结膜染色。⑴角结膜荧光素染色（fl）：阳性反映角膜上皮缺损。⑵虎红（rb）或者丽丝胺绿染色：阳性反映干燥及坏死的角膜上皮细胞。泪膜裂开时间（BUT）：反映泪膜稳定性，＜10s说明泪膜不稳定。⑴荧光素泪膜裂开时间⑵非侵入性泪膜裂开时间Schirmer试验：检查泪液分泌量。⑴SchirmerⅠ试验：反映泪液的基础分泌，小于5mm/5min诊断泪液缺乏，6～10mm/5min可疑分泌削减，大于10mm/5min为正常。⑵SchirmerⅡ试验：反映泪液的反射性分泌，一般认为大于10mm/5min为正常。其它：有泪液渗透压测定、泪液羊齿状物试验、结膜印迹细胞学检查、泪液成分的检查、干眼仪或者泪膜干涉成像仪检查、泪膜更新速度、角膜地形图检查、眼睑刷等。需要留意的是，上述试验检查的挨次要遵循从损伤小的检查开头进行，以避开试验间的干扰。诊断干眼的诊断目前尚无统一的标准，且各个国家和地区的诊断标准不同。一般来说，干眼的诊断主要依据以下四个方面：①症状；②泪膜不稳定；③眼表面损害；④泪液的渗透压增加。在临床工作中综合此四个方面基本可以对绝大多数患者作出诊断。一些国家制定了干眼的诊断标准，例如美国和日本，日本人在种族上与我国较接近，其诊断标准可供我国参考，内容见下表：日本干眼诊断标准（同时具备以下三项阳性）：慢性症状（有1项以上阳性）：⑴视疲惫；⑵分泌物；⑶异物感；⑷眼睑沉重感；⑸干涩；⑹不适；⑺苦痛；⑻流泪；⑼视物模糊；⑽痒；⑾畏光；⑿眼红活体染色：虎红（rb）染色评分≥3或荧光素（fl）染色评分≥1泪液功能试验：BUT≤5s；表麻SⅠt≤5mm；棉线试验≤10mm或泪液稀释试验≤×4对于有眼不适或者眼刺激症状者，临床可按以下步骤进行诊断，不仅可以正确诊断是否有干眼，而且也可以挂念干眼的分类诊断，简洁的步骤如下：第一步行BUT检查，如BUT正常则排解与泪膜相关的疾病，如BUT缩短，则考虑为泪膜不稳定，即可考虑干眼。对泪膜不稳定者行其次步检查，及水液性的生成及泪液分泌的检查，包括泪湖高度、Schirmer试验、棉丝试验、荧光素清除试验、泪液功能指数及荧光素分光光度检测。如上述检查结果削减，则为泪液生成不足型干眼，连续行第三步检查，即刺激鼻腔后的反射性泪液分泌试验、血清自身抗体检查、虎红染色（＞3分为阳性）及睑裂暴露区荧光素染色（中～重度染色为阳性）。如上述检查阳性，则为Sjögren’s综合征，如阴性，则为非-Sjögren’s综合征干眼。如水液性的生成及泪液分泌的检查正常，则进行睑板腺功能的检查，如发觉腺体开口变形、堵塞，压迫睑板腺后无直至分泌物排解或有较多特别分泌物排解，则为睑板腺功能障碍，可初步诊断为蒸发过强型干眼。还可以对患者进行印迹细胞学、干眼仪、角膜地形图等检查，对干眼的诊断、分级及疗效推断有很大挂念。刺激症状刺激症状BUT试验正常排解泪膜相关疾病缩短水液性的生成及泪液分泌的检查：泪湖高度、Schirmer试验、棉丝试验、荧光素清除试验、泪液功能指数及荧光素分光光度检测削减正常泪液生成不足型干眼刺激鼻腔后的反射性泪液分泌试验血清自身抗体检查虎红染色（＞3分）睑裂暴露区荧光素染色（中～重度）是否Sjögren’s综合征非-Sjögren’s综合征干眼眼睑及睑缘检查；开口变形；腺体萎缩；分泌物削减或特别睑板腺疾病（MGD）蒸发过强型干眼治疗病因治疗是最佳的治疗方法，也是治疗的关键。如全身疾病引起者，应同相应专科共同对原发病进行治疗。有些干眼的发生和加重与工作和生活环境有关，如长期在空调环境工作、经常使用电脑或者夜间驾车等，这些状况下睑裂暴露面积大、瞬目频率削减，泪液蒸发增加，因此应乐观改善工作和生活环境。长期全身应用某些药物，如冷静剂、解痉剂、减充血剂等也可引起干眼，应停用这些药物。此外，化妆品、游泳、吸烟、长期使用多种眼药也可以引起干眼，应予留意。然而，引起干眼的缘由格外简单，很多患者难以发觉病因，缓解干眼症状则是其治疗的重要目标。1．泪液成分替代疗法：治疗干眼的泪液替代物应当为眼表供应足够的水分以规章冲洗眼表并移除分泌物，要为眼睑/眼球系统供应足够的润滑作用以削减界面的剪切力，同时能帮忙眼表细胞的自然修复过程以重建细胞外多糖-蛋白质复合物，而恢复眼表保存水分的功能。人工泪液是治疗干眼中应用最广泛的方法。这种方法只能减轻症状，但在干眼症的很多患者，这是所需的唯一治疗方法。人工泪液中润滑剂的种类包括：甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、透亮     质酸、聚丙烯醇、卡波姆、右旋糖酐、壳聚糖等，以及其他特殊成分，如视黄醇、乳铁蛋白、细胞因子、脂质等。目前可以购买到的人工泪液替代物和润滑剂，最大的缺陷之一是含有防腐剂、稳定剂，以及其它的添加剂，这些物质可以保持其稳定性并防止微生物生长，从而使商品有较长的保质期。但是，它们可引起毒性和过敏性反应。无防腐剂溶液的消灭对泪液替代物来说是一个重要的贡献。无防腐剂人工泪液规格是单次使用的小瓶。它们无疑要优于含防腐剂的制品，但购买是一大问题，由于无防腐剂的人工泪液要昂贵得多。另外一个缺点是病人的依从性不好，由于患者要随身带着大量的小药瓶以维持足够的剂量。SR-AT（缓释人工泪液），是一种很小的、5mg的羟丙酯纤维素颗粒物，因吸取泪液而变成软的、凝胶状物，在以后的几小时内缓慢溶解并将多聚物释放到泪膜。自体血清在理论上是最好的人工泪液，但由于其制备简单和来源的限制，临床应用较少。有争辩表明，在重症干眼人工泪液类药物治疗仍以自体血清疗效最佳。例外，羊膜提取液用于干眼的治疗目前也在争辩中。目前干眼病的治疗方法取决于疾病的严峻程度。轻度的干眼，没有结膜或角膜损伤的体征，使用人工泪液一日四次即可以有效把握。中度干眼，经检查可以发觉角膜有轻度损伤，如浅层点状角膜病变（SPK）。在这些病例，需要更频繁用药（例如使用无防腐剂人工泪液每日12次，睡前使用无防腐剂润滑性眼膏）。严峻的干眼表现为结膜角质化以及中至重度角膜损伤，包括SPK、丝状转变、上皮缺损，以及继发性感染的危急很大。除了使用无防腐剂人工泪液和睡前使用无防腐剂润滑性眼膏之外，严峻干眼的患者还需要其他的治疗，例如下面将要谈到的保存泪液的疗法。2．泪液保存：⑴泪小点栓塞：人工泪液替代物治疗无效的中重度干眼患者，使用泪小点栓塞治疗是有效的方法。但必需留意的是，泪小点栓塞能增加含防腐剂人工泪液的毒性，由于它们在眼表存留的时间延长了。因此，在泪小点栓塞之后应当使用无防腐剂人工泪液。⑵湿房和硅胶眼镜：湿房的概念就是封闭眼睛，削减眼表面的空气流淌，从而使泪液蒸发削减。⑶亲水性绷带角膜接触镜：这种特殊类型的角膜接触镜可以在干眼病患者形成一个防止蒸发的屏障。适用于难治性丝状角膜炎或者有未愈合的上皮缺损而不能进行其它治疗的患者。为了削减感染的可能性，应留意卫生并使用润滑剂和抗生素。3．抗炎和免疫抑制剂治疗现在公认炎症通过抑制泪液分泌和对眼表的破坏而在干眼的发生中起了肯定的作用。抗炎治疗是通过抑制干眼炎症反应中的一个或多个成分而改善患者的症状和体征。抗炎治疗适用于那些经过增加水分的治疗而连续有症状的干眼患者。⑴环孢霉素A环孢霉素是自然界真菌的代谢物，作为免疫抑制剂而广泛应用于器官移植患者。CsA滴眼液于2002年12月通过美国食物及药品管理局（FDA）批准，商品名为Restasis（0.05%环孢霉素眼用乳剂，Allergan公司，Irvine，CA）。⑵糖皮质激素糖皮质激素是很多炎症反应的有效抑制剂。几项临床争辩都证明糖皮质激素既能改善干眼的症状，也能改善其体征。不过短期应用激素来把握眼表炎症的急性发作是有效的，但长期应用糖皮质激素的副作用，包括白内障和激素性青光眼，限制其了长期应用。⑶四环素四环素是一种传统上用作抗生素的化合物。最近发觉四环素有很多抗炎的性质，包括能降低炎性细胞因子的生成和活性，削减一氧化氮的生成，抑制基质金属蛋白酶的生成和活性。口服半合成四环素，强力霉素，在眼部红斑痤疮（酒糟鼻）的患者能改善刺激症状，增加泪膜稳定性，并降低眼表疾病的严峻程度。4．刺激泪液分泌疗法已有多种药物用于刺激泪液生成的治疗，但其副作用限制了它们的应用。如溴苄环己铵及其衍生物的确能刺激泪液生成，但因其副作用大，在美国已不能使用。口服毛果芸香碱可以治疗眼干和口干的症状。有争辩表明局部应用能提高环腺苷酸水平的制剂可以刺激泪液分泌，但这些制剂都尚未进入临床试验阶段。另外有一种很有进展前途的药物是P2Y2受体兴奋剂，可以增加泪液体积并刺激粘蛋白分泌，初步的临床试验证明干眼患者的症状和眼表着色的体征均得到改善。5．激素补充疗法激素补充疗法是目前对干眼临床治疗争辩的新领域。试验争辩的结果是雄激素水平下降伴随着泪腺炎症和泪液分泌不足，这表明局部雄激素补充疗法对于干眼病患者来说可能是一种有价值的治疗方法。6．脂肪酸衍生物如含有ω