捷诺维生理机制讨论

第一页，共四十七页，2022年，8月28日内容胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠促胰岛激素治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结第二页，共四十七页，2022年，8月28日慢性高血糖症胰岛素抵抗胰岛功能异常2型糖尿病病理生理2大机制许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版第三页，共四十七页，2022年，8月28日41）PrimaryCare,1999，26,771–789(2）Cerasi

E.中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194~198(3)JClinInvest1999;104:787~942型糖尿病的进展IGT糖尿病诊断4–7年

胰岛β细胞功能50%胰岛功能异常是T2DM核心机制反映疾病进程-4~5%/年胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群没有胰岛功能进行性下降，就不发生2型糖尿病胰岛功能反映疾病进程第四页，共四十七页，2022年，8月28日胰岛功能异常

包括β细胞及α细胞功能异常糖代谢平衡(glucosehomeostasis)主要由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：β细胞分泌胰岛素，α细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,22型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2023)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.4)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7第五页，共四十七页，2022年，8月28日第一时相胰岛素分泌缺失第二时相胰岛素分泌不足和延迟胰岛素脉冲样分泌异常胰岛素原/胰岛素比值增加TrendsinPharmacologicalSciences2008.Vol.29No.4.218-227β细胞功能异常的特征第六页，共四十七页，2022年，8月28日正常人进餐后，胰高糖素/胰岛素比例迅速减小，肝糖输出迅速减少1

75%肝糖输出是由于胰高糖素的作用2抑制胰高糖素对避免餐后血糖漂移非常重要2在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直处于高水平31GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443）MullerWA,etal.NEngJMed.1970,283(3):109~115α细胞功能异常表现

胰高血糖素一直处于高水平第七页，共四十七页，2022年，8月28日-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰岛素

(µU/mL)胰高血糖素

(pg/mL)进餐时间(分钟)胰岛素反应减弱胰高血糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰岛素和胰高糖素分泌异常

导致T2DM高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.第八页，共四十七页，2022年，8月28日T2DM胰岛结构异常：β细胞数量减少，α细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映α细胞）染色糖尿病组非糖尿病组1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α细胞与β细胞数量比例**P<0.05器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第九页，共四十七页，2022年，8月28日α细胞比例β细胞数量高血糖胰高糖素胰岛素2型糖尿病的核心：

胰岛β细胞及α细胞异常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第十页，共四十七页，2022年，8月28日内容胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠促胰岛激素治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结第十一页，共四十七页，2022年，8月28日肠道通过Ⅰ内分泌传导，Ⅱ神经传导，Ⅲ底物刺激，调控胰岛不同细胞的激素分泌肠-胰岛轴

(Entero-InsularAxis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子肠道胰岛1)CreutzfeldtW,Diabetologia,1979,16:75~852)KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.第十二页，共四十七页，2022年，8月28日“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

t●in

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰岛激素第十三页，共四十七页，2022年，8月28日肠促胰岛激素的作用Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素效应大于静脉葡萄糖输注。900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第十四页，共四十七页，2022年，8月28日GLP-1GIP分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞基础浓度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后浓度2-3倍2-5倍生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡生物活性半衰期2分钟7分钟灭活酶DPP-4DPP-4代谢和清除肾脏清除肾脏清除健康人体内的肠促胰岛激素第十五页，共四十七页，2022年，8月28日天然GLP-1的降解食物葡萄糖、FFA、蛋白胨肠促胰岛激素活化的GLP-1L-细胞活化的GLP-1GLP-1(小肠)小肠毛细血管门静脉循环系统循环胰腺门静脉GLP-1迷走神经下丘脑饱腹感肌肉脂肪胃胃排空胰高血糖素(-)&胰岛素(+)分泌外周葡萄糖处理第十六页，共四十七页，2022年，8月28日*p0.05口服葡萄糖(50g/400ml)

等效静脉葡萄糖

0–10101520血浆葡萄糖

(mmol/L)560120180时间

(分钟)0406080IR胰岛素

(mU/L)20健康对照组(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205040608020–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********2型糖尿病患者

肠促胰岛激素效应减弱NauckMetalDiabetologia1986;29:46–52.

时间

(分钟)IR=免疫反应性第十七页，共四十七页，2022年，8月28日2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性*经过性别及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

2型糖尿病患者肠促胰岛激素水平肠促胰岛激素活性GLP-1(p<0.05vs.NGT)未受损GIP未受损*(p=0.047vs.NGT)第十八页，共四十七页，2022年，8月28日以肠促胰岛激素为基础的治疗DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)GIP进餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制剂DPP-4

GLP-1类似物GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟第十九页，共四十七页，2022年，8月28日ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白GLP-1:真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性Ca2+通道第二十页，共四十七页，2022年，8月28日N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，则胰岛素不再释放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1以葡萄糖依赖方式

促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌第二十一页，共四十七页，2022年，8月28日肠促胰岛激素治疗-优化胰岛功能

小结α-cell肠促胰岛激素

胰高糖素分泌慢性作用急性作用胰岛素分泌胰岛素合成抗β细胞凋亡促β细胞增殖β细胞数量GLP-1RGLP-1R1）

EndoRev2007;28:187-218(2）EndocrRev.1999;20:876–913(3)CurrMedResOpin.2007;23(4):933-44肠促胰岛激素治疗-有利于提升胰岛整体健康3第二十二页，共四十七页，2022年，8月28日内容胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠-胰岛轴肠促胰岛激素优化胰岛功能治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结第二十三页，共四十七页，2022年，8月28日不同降糖药的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705

IBT:肠促胰岛激素基础的治疗(incretinbasedtherapy);TZDs=噻唑烷二酮类.葡萄糖摄入肝脏葡萄糖过度合成胰岛素分泌受损胰岛素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝脏双胍类TZDs双胍类磺脲类格列奈类TZDsα-糖苷酶抑制剂胃肠道IBT双胍类IBTIBT第二十四页，共四十七页，2022年，8月28日Bolenetal.AnnInternMed2007;147:386加权绝对风险差药物1风险更小药物1风险更大汇总作用(95%CI)研究(纳入患者数)磺脲单药及联合均显著增加低血糖风险第二十五页，共四十七页，2022年，8月28日体重增加是磺脲的类反应，从而增加胰岛素抵抗及心血管风险11）KrentzAJ.Drugs,2008,68(15):2131-21622）MitriJ.ExpertOpinDrugSaf,2009,8(5):573~584增加体重是磺脲的类反应第二十六页，共四十七页，2022年，8月28日活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首创的DPP-4抑制剂

西格列汀(捷诺维)

24小时增强GLP-1数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时第二十七页，共四十七页，2022年，8月28日ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白GLP-1:真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性Ca2+通道第二十八页，共四十七页，2022年，8月28日胰岛素释放胰岛β细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒电压依赖性Ca2+通道传统胰岛素促泌剂刺激β细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联—非葡萄糖依赖性ATP敏感性钾通道磺脲第二十九页，共四十七页，2022年，8月28日以胰岛为靶点的2类药物比较磺脲类肠促胰岛激素类发明时间1956年2006年靶点胰岛β细胞胰岛α细胞&β细胞药理作用刺激β细胞释放胰岛素增加β细胞合成与释放胰岛素增加β细胞数量---减少α细胞释放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依赖性（非按需）葡萄糖依赖性（按需）临床特点降糖疗效强降糖疗效非劣于磺脲低血糖风险几乎无低血糖体重增加不增加体重心血管风险心血管安全胰岛衰竭可望延缓病程许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版第三十页，共四十七页，2022年，8月28日肠促胰岛激素治疗是以

胰岛功能异常

为靶目标

治疗的更好选择

MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-44第三十一页，共四十七页，2022年，8月28日DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)GIP进餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制剂DPP-4

GLP-1类似物GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟肠促胰岛激素类治疗:

DPP-4抑制剂与GLP-1类似物第三十二页，共四十七页，2022年，8月28日

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物给药途径口服注射机制内源性Incretin外源性GLP-1类似物活性物GLP-1&GIPGLP-1类似物促进胰岛素分泌YesYes抑制胰高血糖素YesYes恶心/呕吐NoYes体重不增加减轻DPP-4抑制剂与GLP-1类似物第三十三页，共四十七页，2022年，8月28日Rasmussenetal.,Nat.Struct.Biol.10,19-25(2003)西格列汀(捷诺维)

全球首创的DPP-4抑制剂默克实验室筛选了800,000多个化合物，于2001年发现了高选择性的DPP-4抑制剂—

西格列汀（捷诺维）荣获PrixGalien最佳药物奖2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得欧盟批准，2009年9月获得SFDA批准全球85个国家和地区上市，仅美国处方量就超过2400万张第三十四页，共四十七页，2022年，8月28日西格列汀(捷诺维)受体相对选择性最高Enzyme西格列汀IC50(nM)SaxagliptinIC50/(nM)VildagliptinIC50(nM)DPP-4181.3120DPP-848,0006309000DPP-9>100,000130-DPP-2,DPP-7>100,000->100,000FAP>100,000--PEP>100,000--APP>100,000--1）Hermanetal.ADA.2004.2）Ahrénetal,JCEM2004第三十五页，共四十七页，2022年，8月28日西格列汀(捷诺维)半衰期最长

一天一次，持效更好西格列汀（捷诺维）VildagliptinSaxagliptin半衰期（小时）12.4小时2.1小时2.8小时服用方法QDBidorQdQdJoshuaJ,etal.Pharmacotherapy2010,30(5):463~484第三十六页，共四十七页，2022年，8月28日典型病例:患者基本信息及病史性别:女年龄:38体重：85kgBMI:33.2kg/m2糖尿病病程:初发37第三十七页，共四十七页，2022年，8月28日典型病例:患者基本信息及病史38

OGTT+INS释放试验

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第三十八页，共四十七页，2022年，8月28日典型病例：体格检查及实验室检查39

OGTT+INS释放试验

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第三十九页，共四十七页，2022年，8月28日典型病例：体格检查及实验室检查40初诊时检查结果：HbA1c

：7.8%FBG

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