高级病理生理学课件 模式识别受体 2014

TLRs,NLRs,DAMPs向萌复旦大学上海医学院生理与病理生理学系Nobelprizeforphysiologyormedicine1995•Thenobelprizeinphysiologyormedicine1995wasawardedjointlytoEdwardB.Lewis,ChristianeNüsslein-VolhardandEricF.Wieschaus"fortheirdiscoveriesconcerningthegeneticcontrolofearlyembryonicdevelopment"Lewis经多年的研究发现有一串的基因控制着果蝇体节的发育基因可以分为四大类，由它们的先后作用，胚胎的构造逐步划分，渐趋复杂，最后形成许多体节。Nobelprizeforphysiologyormedicine2011•TheNobelprizeinphysiologyormedicine2011wasdivided,onehalfjointlytoBruceA.BeutlerandJulesA.Hoffmann"fortheirdiscoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity"andtheotherhalftoRalphM.Steinman"forhisdiscoveryofthedendriticcellanditsroleinadaptiveimmunity"BruceBeutlerJulesHoffrmannRalphSteinman快速熟悉1.

Allbugscontain“pathogen-associatedmolecularpatterns”(PAMPs)notpresentinthehost(e.g.,dsRNA,LPS,peptidoglycan,β-glucan)APCpossess“PatternRecognitionReceptors”(PRR)thatrecognisethesemolecularsignaturesofmicrobes3.

PRRtriggeringpromotesAPCactivationandleadstoTcellprimingPatternrecognitionJanewayJr,C.A.(1989)ColdSpringHarbSympQuantBiol.54:1-13CharlieJaneway固有免疫是生物体在长期进化过程中形成的防御机制，主要特点是固有免疫细胞表面或胞内的受体可识别多种“非己”异物共同表达的模式分子，经特殊的信号转导途径表达效应分子以产生免疫效应。这种存在于固有免疫细胞的能识别病原微生物或宿主凋亡细胞的某些共有的特定分子结构的受体称为模式识别受体(patternrecognitionreceptors，PRRs)，PRRs识别结合的配体分子，即病原微生物某些共有的高度保守的分子结构，称为病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns。PAMPs)。例如细菌脂多糖、脂蛋白、肽聚糖、鞭毛蛋白、非甲基化cpG，DNA、病毒双链RNA、真菌细胞壁等。快速熟悉PRRs:couplinginnateandadaptiveimmunity1.Toll-likereceptors(TLRs)2.

RIG-I-likereceptors(RLRs)3.

C-typelectinreceptors(CLRs)4.

Nod-likereceptors(NLRs)快速熟悉Toll-LikeReceptors目前发现人类TLRs家族成员有11个,可以分别识别并结合多种PAMPsTLRs3,7,8和9位于细胞质中，TLRs1,2,4,5,6and10位于细胞膜.TLRs是Toll／IL一1受体(Toll／Interleukin-1receptors，TIR)超家族的成员，主要由位于胞膜外区的富含亮氨酸重复序列(1eucine-richrepeat，LRR)结构域和胞内的TIR结构域组成，LRR结构的主要功能是与配体识别并结合，而TIR结构域是启动下游信号传导的关键。快速熟悉快速熟悉快速熟悉快速熟悉Inflammation•Profoundvascularchange–bloodvesselsdilate•Extravasationofneutrophils–swelling•PainWheninflammationgoeswrongyougetawholerangeofhorriblediseases快速熟悉C3H/HeJLPS-resistant

BruceBeutler:spotthedifferencebetweenthesetwomice...C3H/HeNLPS-sensitiveContactdermatitisHuman(butnotmouse)TLR4hashistidinesthatco-ordinatenickelMicetransgenicforTLR4developcontactallergytonickelWimVandenBergandcolleaguesAbdoolah-RoodazS.etal.,(2007)ArthRheum56,2957-2967Tenascin-CfromconnectivetissuecouldbetheTLR4ligandMidwoodK.etal.,NatMed(2009)15,774-781TLRsindisease:antagonismTLR4hasbeenimplicatedinmajorinflammatorydiseasesTenascin-CfromconnectivetissuecouldbetheTLR4ligandMidwoodK.etal.,NatMed(2009)15,774-781快速熟悉InductionoftypeIinterferonsisanexampleofpatternrecognitionCytoplasmicPRRsandsignaltransductionpathwayscancouplevirusdetectiontoIFNα/βgeneinductionThevirusPAMPsthattriggerthesepathwaysremainunclearTraditionallythoughttobelongdsRNAmoleculesgeneratedduringviralreplicationand/orconvergenttranscription;MimickedbysyntheticRNAsuchaspolyI:CPatternrecognitionofvirusesRIG样螺旋酶（RIG-likehelicase,RLHs)最近，研究发现三个具有DExD／H盒的同源RNA螺旋酶RIG-I、MDA5和LGP2也可以作为胞浆内的模式识别受体。RIG-I和MDA5可识别病毒来源的双链RNA，具有识别不同病毒入侵。当病毒感染时，细胞内大量产生双链RNA，由RIG-1和MDA5识别双链DNA后激活NF-κB和IRF3／7，从而诱导具有抗病毒作用的I型干扰素的生成的功能。RIG-I在抗病毒反应中发挥重要作用，研究发现RIC-I可识别单股正链RNA病毒中的日本乙型脑炎病毒和单股负链RNA病毒中的新城疫病毒、水疱性口炎病毒、仙台病毒以及流感病毒；MDA5可识别单股正链RNA病毒中的脑心肌炎病毒。螺旋酶LGP2缺少CARDs，因此可阻止抗病毒反应的激活，这一作用可能是通过阻断与RIG-1或MDA5作用的双链RNA来实现的，与RIG-I和MDA5构成调节网络。快速熟悉Yoneyamaetal.,(2004)NatImmunol5,730Katoetal.,(2006)Nature441,101Gitlinetal.,(2006)PNAS103,8459Dieboldetal.,(2003)Nature424,324Nucleotide-BindingOligomerization

Domain–LikeReceptors－核苷酸寡聚化域样受体NLR具有两个亚类：包括5个(NODI-5)NOD家族，包括14个成员的NALP(NACHT-LRR-PYD-Containingprotein)家族。NODI和NOD2可识别细菌细胞壁中的脂多糖和肽聚糖，并依靠其CARD募集受体相互作用蛋白激酶家族成员中的受体相互作用蛋白2(RIP2)，从而使丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和核转录因子κ活化，从而诱导细胞因子、生长因子、急性期蛋白、趋化因子、免疫受体和转录因子等多种物质的表达。。NODl具有较严格的特异性，在机体抗幽门螺杆菌的免疫反应中发挥重要作用。NOD2位于胞浆，可通过其LRR与胞壁酰二肽受体的相互作用来参与胞内菌的识别并诱导炎症反应。在肺炎链球菌、分枝杆菌、单核细胞增多性李斯特菌感染时，NOD2可以介导机体的天然免疫。克隆氏病慢性炎症与NOD2突变有关。CD是一种肠道炎性疾病，以回肠远端的肉芽肿性炎症为特征，且肠固有层炎性细胞IL-1β量升高、NF-κB活化。在家族性CD病例中，大约50％患者与NOD2的等位基因R702W、G908R和L1007simC的点突变有关。当这3个等位基因突变时，会引起NOD2基因发生移码突变，使表达产物少了C端最后33个氨基酸，从而造成易感性的增加。快速熟悉NALPs是新发现的一个蛋白质家族，主要出现在炎症反应中，其中一些NALP蛋白可通过形成复杂蛋白质复合物-炎症小体来活化促炎症胱冬酶。炎症小体是一组参与免疫系统活化反应的复杂蛋白质，是大多数多细胞动物一个古老的抗菌防卫体系。当被激发时，炎症小体会启动一系列反应，导致多种活性分子(如白细胞介素等)生成。快速熟悉高浓度的ATP(5mmoL/L)激活P2X7嘌呤能受体时，就会有大量的钾外流，此时细胞内低浓度的钾离子([K+]<70mmol/L)就可激活炎症小体。高含量的尿酸盐、焦磷酸钙二水化合物结晶可引起痛风、关节炎。NALP3炎症小体还可识别一些细菌的PAMPs，如金黄色葡萄球菌的α毒素。另外，NALP3也可识别肽聚糖及其降解产物一胞壁酰二肽。快速熟悉NALP3的缺陷会导致严重的自身免疫疾病。与NALP3突变相关的三种自身免疫疾病：Muckle-wells综合征、家族性寒冷型自身炎症综合征和新生儿多系统性感染都与患者单核细胞释放的IL1β有关，因为NALP3的突变后不需配体激活就可自发寡聚化，从而诱导相关细胞分泌表达IL1β。快速熟悉PRRS与急性肺损伤急性肺损伤（Acutelunginjury,ALI)多年来一直是呼吸和危重病医学界研究的热点和难点。随着失控性炎症反应综合征理论的提出，ALI的研究进而转向对炎症发生、调控的认识。中性粒细胞与急性肺损伤中性粒细胞的过度活化是造成多种病因所致急性肺损伤炎症失控的根本原因中性粒细胞与内皮细胞间的粘附作用是由粘附分子介导的，也是内皮细胞活化的结果。PRRSANDNONINFECTIOUSALITHEROLEOFTLRINHEMORRHAGICSHOCK–PRIMEDALISeveralTLRsnotonlyhavetheabilitytorecognizemorethanoneligand,butoftenrecognizeligandswithcompletelydifferentchemicalstructures.ThebestcharacterizedDAMPsincludethoseproductsreleasedfromcellsinresponsetostressorundergoingabnormaldeath,includingHsp60,Hsp70,theextradomainAoffibronectin,oligosaccharidesofhyaluronicacidandhigh-mobilitygroupbox1HS/RactivatestheTLR4-MyD88-IRAK4signalingpathway,andfurtheractivatesp38MAPKandAktpathwaystoinitiatePMNNAD(P)Hoxidaseactivation.PMNNAD(P)Hoxidase–derivedoxidants,inturn,mediateTLR4-TLR2cross-talkinAMφandsensitizeAMφresponsetoTLR2ligands,whichactinaposit