第八章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

一、

基本结构与典型药物*第一节苯乙胺类药物结构与性质当前1页，总共64页。苯乙胺类药物举例当前2页，总共64页。苯乙胺类典型药物(8种)当前3页，总共64页。盐酸苯乙双胍盐酸克仑特罗盐酸麻黄碱硫酸沙丁胺醇苯乙胺类典型药物(8种)当前4页，总共64页。结构分析脂烃氨基具有弱碱性邻苯二酚(或苯酚)结构*手性碳原子,具旋光性UV、IR当前5页，总共64页。二、主要化学性质1.弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。2.酚羟基特性：易氧化变色，可与FeCl3反应;3.光学活性：多数药物结构中有手性碳原子，具有旋光性。4.UV5.IR当前6页，总共64页。一、与三氯化铁、甲醛-硫酸的反应药物三氯化铁甲醛-硫酸肾上腺素翠绿色,加氨试液显紫色→紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色,加碳酸氢钠试液显蓝色→红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红→橙红→深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色,加新制碳酸氢钠液,显蓝紫色→红色棕色→暗紫色硫酸沙丁胺醇紫色,加新制碳酸氢钠液,显黄色浑浊第二节苯乙胺类药物的鉴别试验当前7页，总共64页。二、还原性反应加盐酸(pH=3~3.5)盐酸异丙肾上腺素盐酸去氧肾上腺素加酒石酸氢钾饱和液(pH=3.56)重酒石酸去甲肾上腺素在中性或酸性条件,红色,放置可变为棕色多聚体肾上腺素I2药物I2+Na2S2O3无色

微红色

淡紫色+I2Na2S2O3红棕色当前8页，总共64页。

脂肪族伯胺的专属反应三、

与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）

重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮数滴，碳酸氢钠少量△红紫色重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基当前9页，总共64页。盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。例：Ch.P.(2010)

鉴别盐酸麻黄碱方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。例：Ch.P.(2010)，鉴别盐酸去氧肾上腺素方法：取本品10mg,加水1ml溶解后,加硫酸铜试液1滴与氢氧化钠试液1ml，摇匀,即显蓝紫色;加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显应不显色。四、双缩脲反应—侧链有氨基醇结构当前10页，总共64页。四、双缩脲反应—侧链有氨基醇结构盐酸麻黄碱NaOH乙醚双缩脲反应是盐酸麻黄碱专属性反应其他有该反应的药物醚层不显色蓝紫色紫红色当前11页，总共64页。（四）紫外特征吸收与红外吸收光谱

我国药典规定，利用紫外特征吸收光谱进行鉴别的药物见下表：P226用于红外吸收光谱的药物有：盐酸去氧肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苯乙双胍、盐酸麻黄碱、硫酸沙丁胺醇当前12页，总共64页。药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263（四）紫外特征吸收与红外吸收光谱当前13页，总共64页。例1：下列苯乙胺类药物中，可与三氯化铁试剂显深绿色，再滴加碳酸氢钠溶液，即变蓝色，然后变成红色的是A硫酸苯丙胺B盐酸甲氧明C盐酸异丙肾上腺素D盐酸克仑特罗E盐酸苯乙双胍当前14页，总共64页。例2：下列药物中，可显双缩脲反应的是A盐酸多巴胺B盐酸麻黄碱C苯佐卡因D对氨基苯甲酸E氧烯洛尔当前15页，总共64页。例3：下列药物中，可显Rimini反应的是A盐酸多巴胺B盐酸麻黄碱C苯佐卡因D对氨基苯甲酸E重酒石酸间羟胺当前16页，总共64页。例4：下列药物中，属于苯乙胺类药物是A盐酸利多卡因B氨甲苯酸C盐酸克仑特罗D苯佐卡因E乙酰水杨酸当前17页，总共64页。例5：盐酸去氧肾上腺素常用的鉴别反应有A重氮化-偶合反应B三氯化铁显色反应C双缩脲反应D氧化反应ERimini反应当前18页，总共64页。例6：肾上腺素可选用的鉴别方法有A重氮化-偶合反应B三氯化铁显色反应C制备衍生物测定熔点D氧化反应E氯化反应当前19页，总共64页。例7：下列药物中，中国药典（2010年版）采用三氯化铁反应鉴别的有A盐酸去氧肾上腺素B盐酸丁卡因C肾上腺素D盐酸普鲁卡因E盐酸多巴胺当前20页，总共64页。1.重酒石酸肾上腺素

2.肾上腺素

3.盐酸麻黄碱

4.盐酸去氧肾上腺素A与甲醛-硫酸反应显玫瑰红-橙红-深棕红的变化过程B加碘试液产生明显红棕色C与亚硝基铁氰化钠反应D与硫酸铜和氢氧化钠试液反应即显蓝紫色CBDA当前21页，总共64页。一、酮体检查肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素和盐酸异丙肾上腺素等都是由相应的酮体氢化还原制得，若氢化不完全，易带入酮体杂质，故这些药物均要检查酮体。来源：H2Pd肾上腺酮肾上腺素第三节特殊杂质检查当前22页，总共64页。1——肾上腺素2——酮体当前23页，总共64页。

利用酮体在紫外310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有吸收的特点，用紫外分光光度法检查酮体。原理方法UV法当前24页，总共64页。例中国药典（2010年版）规定肾上腺素中检查酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453，肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中酮体的限量。当前25页，总共64页。当前26页，总共64页。二、光学纯度的检查P226当前27页，总共64页。

盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇－TLC

盐酸苯乙双胍-PC

盐酸氨溴索－HPLC采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。

三、有关物质的检查当前28页，总共64页。盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查

检查方法：纸色谱法（PC）分离后，甲醇萃取，紫外-可见分光光度法于232nm波长处测定吸光度，控制吸光度以控制有关双胍的量

当前29页，总共64页。供试样品制备：本品→流动相溶解（1mg/ml）对照样品制备：供试品溶液→对照溶液（0.01mg/ml）系统适用性样品：本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加热→吹干溶剂→用水和流动相溶解→HPLC分析（R＞4）色谱条件：RP-HPLC0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN(50:50);248nm分析：对照溶液主成分峰为满量程的20％~25%，记录至主成分峰保留时间的2倍，注入供试品溶液，如有杂峰，各杂峰的面积之和不得大于对照液主峰面积的三分之一。盐酸氨溴索的检查方法当前30页，总共64页。Mainpeak当前31页，总共64页。例：中国药典（2010年版）规定下列药物需检查特殊杂质是

1.盐酸普鲁卡因

2.肾上腺素A对氨基苯甲酸B酮体C对氨基酚D间氨基酚E酮胺AB当前32页，总共64页。原料：非水溶液滴定法、溴量法制剂：提取酸碱滴定法、高效液相色谱法、紫外分光光度法

第三节含量测定当前33页，总共64页。一、非水溶液滴定法

脂烃胺侧链，具弱碱性

当前34页，总共64页。非水溶液滴定法弱碱类药物及其盐的含量测定1.基本原理当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出的弱酸因此，要根据不同情况采用相应测定条件。当前35页，总共64页。（二）一般方法供试品+冰醋酸10ml~30ml若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml结果高氯酸滴定液滴定以空白试验校正P2302.Ch.P.(2010)：尽量避免使用醋酸汞,通过选用酸度较强溶剂方法替代.+规定试液当前36页，总共64页。

一般采用半微量法。中国药典（2010年版）的第一法：精密称取供试品适量〔约消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）8ml〕，加冰醋酸10～30ml使溶解，加各品种项下规定的试液（醋酐或醋酸汞试液）指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。终点颜色以电位滴定时的突跃点为准，并将滴定的结果用空白试验校正。当前37页，总共64页。（三）问题讨论（有机碱盐）(1)适用范围Kb﹤10-8的有机碱盐Kb为10-8~10-10

选冰醋酸作溶剂Kb为10-10~10-12

选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb﹤10-12选醋酐作溶剂3.当前38页，总共64页。(2)酸根的影响HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸强度相等。＊HAc中酸强度不相同.HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3＞其它弱酸当前39页，总共64页。采取措施HX加HgAcHgX2硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，可直接滴定。H2SO4盐HNO3盐在冰醋酸中酸性不强，可直接滴定。因氧化指示剂，用电位法指示终点。磷酸、有机酸盐无需处理，直接滴定。当前40页，总共64页。(3)

滴定剂的稳定性◆水的膨胀系数是0.21×10-3/C◆冰HAc膨胀系数是1.1×10-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。超过10C时，则应重新标定。当前41页，总共64页。常用电位法和指示剂法。Ch.P.收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。(4)终点指示方法当前42页，总共64页。(1)加醋酸汞试液的目的是消除盐酸的干扰。(2)在冰醋酸中加入适量的醋酐,目的是增加丁卡因的碱性,使滴定突跃明显。(3).为了消除非水滴定的误差,滴定结果用空白试验校正。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-［B]HCl+Hg(Ac)2[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc(4)非水滴定法属于半微量法。讨论:当前43页，总共64页。盐酸麻黄碱Ch.P.（2010）

取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml温热溶解，加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至翠绿色，并将滴定结果用空白试验校正当前44页，总共64页。盐酸麻黄碱反应摩尔比为1∶1当前45页，总共64页。测定方法（约8ml）半微量法溶剂冰醋酸滴定剂高氯酸(0.1mol/L)指示终点的方法电位法指示剂法当前46页，总共64页。注意事项：(1)高氯酸与有机物接触或遇热极易引起爆炸，和醋酐混合时发生剧烈反应而放出大量的热。配制标准溶液时不能将醋酐直接加入高氯酸中，应先用冰醋酸将高氯酸稀释后再不断搅拌下缓缓滴加适量醋酐，以免剧烈氧化而引起爆炸。(2)所用玻璃仪器均应先洗净并烘干或倒置沥干。(3)高氯酸、冰醋酸均能腐蚀皮肤，刺激黏，应注意防护。(4)冰醋酸具有挥发性，故标准溶液应放置于棕色瓶中密闭保存。当前47页，总共64页。(5)结晶紫指示剂，终点颜色变化为紫色蓝紫纯蓝蓝绿。应正确观察终点颜色，可采用空白对照或电位法对照。(6)冰醋酸的体积膨胀系数较大(是水的5倍),使高氯酸标准溶液的体积随室温的变化而变化,标定及样品测定时应记录室温。如果测定与标定时温度差超过10℃，则应重新标定；若未超过10℃，则按下式将高氯酸标准溶液的浓度加以校正：当前48页，总共64页。

本类药物的原料药多采用此法。

1.重酒石酸去甲肾上腺素的测定相当于［B］的有机酸盐可直接滴定。

2.盐酸盐：如盐酸多巴酚丁胺、盐酸苯乙双胍、盐酸甲氧明相当于［B］的HX酸盐，需通过选用酸度较强的溶剂或加入醋酸汞试液后滴定。

3.硫酸沙丁醇的测定相当于［B］的H2SO4盐可直接滴定,也可处理后滴定。测定注意：加冰醋酸溶解样品后，应放冷的条件下再加入醋酐。注意滴定度。非水溶液滴定法—高氯酸滴定液当前49页，总共64页。

二、溴量法（含苯酚结构）盐酸去氧肾上腺素及其注射液采用溴量法测定含量当前50页，总共64页。计算：数量关系：计算公式：反应摩尔比1：6计量当前51页，总共64页。

取本品约0.1g,精密称定,置碘量瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加盐酸5ml,立即密塞,放置15min并振摇,注意微开瓶塞,加碘化钾试液10ml,立即密塞,振摇后,用硫代硫酸钠液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.395mg的C9H12NO2.HCl测定方法:当前52页，总共64页。计算：当前53页，总共64页。三、紫外分光光度法及比色法

（一）紫外分光光度法盐酸甲氧明注射液

精密量取本品适量（约相当于盐酸甲氧明100mg），置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在290nm的波长处测定吸光度，按C11H17NO3•HCL的吸收系数为137计算，即得。

当前54页，总共64页。三、紫外分光光度法及比色法（二）比色法

盐酸克仑特罗栓具芳伯氨基，可发生重氮化—偶合反应当前55页，总共64页。对照法定量当前56页，总共64页。

偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。

当前57页，总共64页。取本品20粒，精密称定，切成小片，精密称取适量（约相当于盐酸克仑特罗0.36mg），置分液漏斗中，加温热的三氯甲烷20ml使溶解，用盐酸溶液（9→100）振摇提取3次（20ml、15ml、10ml），分取酸提取液，置50ml量瓶中，用盐酸溶液（9→100）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取盐酸克仑特罗对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（9→100）溶解并定量稀释制成每1ml中含7.2g的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml，分别置25ml量瓶中，各加盐酸溶液（9→100）5ml与0.1%亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置3分钟，各加0.5%氨基磺酸铵溶液1ml，摇匀，时时振摇10分钟，再各加0.1%盐酸萘乙二胺溶液1ml，摇匀，放置10分钟，用盐酸溶液（9→100）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光光度法（附录IVA），在500nm的波长处分别测定吸光度，计算，即得。当前58页，总共64页。四、HPLC

盐酸异丙肾上腺素