第5章中枢兴奋药和利尿药

5.1中枢兴奋药中枢兴奋药(centralstimulants)是提高中枢神经系统功能的药物，对呼吸中枢有较明显的选择作用。用于抢救各种危重疾病及中枢抑制药中毒引起的中枢性呼吸抑制。中枢兴奋药的选择性作用与剂量有密切关系，剂量增加，作用强度增加，作用的选择性相应降低。若继续加大剂量，则会引起惊厥甚至转变为中枢神经抑制状态，而且该状态不能再用中枢兴奋药来对抗。本类药物按照化学结构及来源可分为：①生物碱类；②酰胺类衍生物；③其他类当前1页，总共30页。5.1.1生物碱类

咖啡因(caffeine)、可可碱(theobromine)和茶碱(theophylline)均为天然的黄嘌吟(xanthine)的N-甲基衍生物。他们具有相似的药理作用，都能兴奋中枢神经系统，兴奋心脏，松弛平滑肌和利尿，但它们的作用强度各不相同。当前2页，总共30页。

中枢兴奋作用：咖啡因＞茶碱＞可可碱

兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：茶碱＞可可碱＞咖啡因因此，

咖啡因主要用作中枢兴奋药，能加强大脑皮质的兴奋过程，用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭和神经抑制。

茶碱主要用于平滑肌松弛、利尿及强心。毒副作用较低，口服效果较好。当前3页，总共30页。茶碱及其结构改造产品如氨茶碱、二羟丙茶碱等对平滑肌的舒张作用较强，主要用于支气管哮喘。茶碱在低剂量的情况下有中枢兴奋作用，若加大剂量则比咖啡因更容易产生惊厥作用。当前4页，总共30页。酰胺类中枢兴奋药可分为芳酰胺和脂酰胺两类。芳酰胺类——尼可刹米(nikethamide)，是最早发现的中枢兴奋药，其兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。脂酰胺类——毗拉西坦(piracetam)，为2-毗咯烷酮的结构类似物。5.1.2酰胺类当前5页，总共30页。通过改变吡拉西坦结构中2-吡咯烷酮1,4,5位取代基团发现了一些较好改善脑功能的药物并相继应用于临床，如表5-1

吡拉西坦又名脑复康、吡乙酰胺。可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用。本品可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，还可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及儿童弱智。对中枢作用的选择性强。当前6页，总共30页。当前7页，总共30页。其他结构类型的中枢兴奋药还有克脑醚(antiradon),吡硫醇(pyritinol)，依昔苯酮(exlfone)，盐酸甲氯芬酯(meclofenoxatehydrochlride)，二苯美伦等。5.1.3其他类作用：促进脑细胞代谢，增加对糖类的利用，兴奋中枢神经。用于治疗意识障碍、外伤性昏迷、新生儿缺氧、儿童遗尿症、老年性精神病等。当前8页，总共30页。咖啡因(caffeine)咖啡因小剂量能增加大脑皮质的兴奋过程，清醒凝神，消除疲劳，改善思维活动。大剂量则有兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢的作用，可使呼吸加深加快，血压上升，用于对抗呼吸、循环衰竭。更大剂量则会产生惊厥作用。本品可以从可可豆和茶叶中提取，或者从茶碱出发半合成，也可以用全合成制备。目前工业上主要应用全合成法制备咖啡因。当前9页，总共30页。当前10页，总共30页。当前11页，总共30页。5.2利尿药利尿药是直接作用于肾脏，通过增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。

作用：①利尿药通过使患者排出过多的体液，消除水肿，用于治疗慢性充血性心衰并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病。②增加肾脏对尿的排泄速度，减少血容量，达到抗高血压的治疗目的。

当前12页，总共30页。尿的形成：尿的生成过程包括肾小球的滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。当前13页，总共30页。泌尿系统当前14页，总共30页。当前15页，总共30页。利尿药的作用部位和机理：利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对原尿中Na＋、C1－等电解质和水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。利尿药的作用部位及机制是不同的，它们可以作用在近曲小管、髓袢、远曲小管、集合管，或这些部位的合并。当前16页，总共30页。分类：根据利尿药的作用部位和作用机制，可将其分为三类：①作用于髓袢升枝髓质部的利尿药，为高效利尿药，包括髓袢利尿药(如苯甲酸类等)和有机汞利尿药；②作用于远曲小管前段和髓袢升枝粗段皮质部的利尿药，为中效利尿药，包括苯并噻嗪类；③作用于远曲小管的利尿药，为低效利尿药；另外主要作用于近曲小管的利尿药也是低效利尿药，这类药物是碳酸酐酶抑制剂(如磺酰胺类)。根据化学结构分类：磺酰胺类、噻嗪类、其它类。当前17页，总共30页。5.2.1磺酰胺类利尿药(碳酸酐酶抑制剂)发现与发展：当前18页，总共30页。碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶作用被抑制后，碳酸的形成减少，使得肾小管内可与钠离子交换的氢离子减少，增加了钠离子的排出量。磺胺类药物中的磺胺基团与碳酸根离子结构相似，竞争性地抑制了肾脏碳酸酐酶，引起Na+、HCO3+和H2O的排出量增加，即产生利尿作用。作用机理：抑制当前19页，总共30页。当前20页，总共30页。主要品种：杂环磺胺类：双磺酰胺基磺胺类：当前21页，总共30页。

乙酰唑胺具有使房水生成减少的作用，可降低青光眼病人的眼内压，因此现主要用于治疗青光眼。

醋甲唑胺为乙酰唑胺二唑中N原子上活性氢的甲基取代物，极性较弱，对眼球的渗透作用更好。

双氯非那胺作用较强．临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发件青光眼急性期和术前控制眼内压，特别适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。

依索唑胺，氯胺非那胺的作用与乙酰唑胺相似。作用：当前22页，总共30页。①磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需；②磺胺基上的N原子上不能有取代基，否则无活性，若有取代基则只有抗菌活性；③杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性，如醋甲唑胺；④杂环母体必须具有芳香性；⑤具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药物碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。杂环磺胺类利尿药的构效关系：当前23页，总共30页。5.2.3噻嗪类(Na+-Cl－转运抑制剂)发现：当前24页，总共30页。作用机理：苯并噻嗪类利尿药主要作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制这些部位对Cl－的主动重吸收，使Na+的被动重吸收减少，尿中Na+和水的排泄量增加。该类药物具有中效利尿作用，作用持续时间长。这类药物在体内多不经过代谢，以原药形式排泄。长期或大量服用可引起低血钾症，故常与留钾利尿药合用以增强利尿作用。临床上除了用于治疗各种水肿外．还与钙桔抗剂、-受体阻断剂、肾素血管紧张素系统药物合用增加降压效果。当前25页，总共30页。主要品种：当前26页，总共30页。①磺酰氨基为利尿作用的必需基团，且位于7位时疗效最好；磺酰氨基上氢被烷基取代时，活性降低；②与7位磺酰氨基处于邻位的6位被卤素(如Cl、Br、CF3)取代，活性提高；③将3,4位双键饱和，利尿作用提高3~10倍；④3位上氢以烷基、环烷基、氯代烷基、芳香烷基、琉基等取代时都会增加活性。该位上取代基R的性质决定了药效强度和药物作用时间；构效关系：当前27页，总共30页。⑤若2,3位分别用甲基和卤代烷烃双取代时，则活性更强；⑥4,5,8位若有烷基取代则利尿作用消失；⑦1位基团可为酮基取代；1酮基酮基当前28页，总共30页。当前29页，总共30页。其他